ASGCT21 統整:基因、細胞療法打造癌症創新標靶工具!

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過去 10 年來,美國 FDA 核准了不少熱門免疫療法,可見其研發趨勢。2021 年 ASGCT 線上大會邀請到基因與細胞療法領域專家,針對免疫癌症領域開發趨勢進行分享,解析產業未來動向。

編輯 T 細胞,強化癌細胞標靶能力

免疫檢查點療法是透過抑制 T 細胞上一種降低免疫反應的分子,來增加抗癌效率的治療策略。目前多數療法皆標靶 2 個位點,一個是位於淋巴結上可抑制 T 細胞功能的 CTLA-4,另一個是位於腫瘤微環境,可與 T 細胞 PD-L1 結合降低攻擊力的 PD-1。

然而,大多數癌症患者的 T 細胞不太會受到這些位點的阻礙。加州大學洛杉磯分校(UCLA)的 Antoni Ribas 博士則提到基因編輯後的 T 細胞輸入療法(adoptive cell transfer, ACT)。

加州大學洛杉磯分校 Antoni Ribas 博士

他採用了以下方式進行研究:

  1. 觀察人類白血球抗原(HLA)、能調節免疫系統的細胞表面蛋白與 T 細胞之間的交互作用,來找出可辨識癌症特定生物標記的 T 細胞受體
  2. 複製可辨識癌症抗原的 T 細胞受體,並用 CRISPR 來基因編輯其他 T 細胞,使它們表現出上述受體
  3. 發現比介白素-2(interleukin-2, IL2)更能支援現有療法的生長刺激器(如 NKTR-14),擴大編輯 T 細胞在人體的規模
  4. 在編輯 T 細胞中增加一個只會辨識正交介白素-2(orthogonal IL-2) 的額外受體,藉此提升擴大訊號的精準度

這使 ACT 療法成功進入臨床階段,譬如 PACT Pharma 正進行 ACT 療法的第 1a 期臨床試驗。

病毒、免疫療法對抗神經膠瘤

近年有研究指出,病毒感染可緩解特定癌症惡化。溶瘤病毒療法(oncolytic viral therapy)就是一例,將活病毒注入人體來殺死癌細胞。目前,經編輯的疱疹單純型病毒(herpes simplex virus, HSV) T-VEC 是 FDA 唯一核准的溶瘤病毒療法。

德州大學安德森治癌中心(M.D. Anderson Cancer Center)的 Juan Fueyo 博士說到,他研發一個只會在不活化 Rb 路徑中自我複製的溶瘤腺病毒(oncolytic adenovirus),因為 Rb 路徑的不活化是腫瘤的常見特徵之一。且該療法已進入第 1 期臨床試驗,檢測對抗復發性神經膠母細胞瘤的功效。

德州大學安德森治癌中心的 Juan Fueyo 博士

試驗結果指出,腺病毒並未引發相關毒素,且有 20% 患者存活超過 3 年。過去,復發性神經膠母細胞瘤的存活時間頂多數個月,因此該研究對患者來說是一大福音。另外也有研究指出,溶瘤腺病毒是滅除腫瘤的第 1 波攻擊,而免疫反應介導是第 2 波。

為了活用這 2 種抗癌機制,有一個第 1/2 期臨床試驗將溶瘤腺病毒 Delta-24-RGD 與 PD-1 檢查點抑制劑 Keytruda 混合,檢測對抗神經膠母細胞瘤和神經膠肉瘤的功效。該試驗已結束,數據正在分析中,不過從初步分析可看出,該混合式療法有近 50% 的臨床效益,且目前有計畫將進入第 3 期臨床試驗。

次世代自然殺手細胞療法

人體抗癌的免疫細胞不只 T 細胞,近期自然殺手(NK)細胞療法在治療難治型與復發型急性骨髓性白血病(AML)中也展露頭角。雖然 NK 細胞療法效益亮眼,但由於細胞輸入療法包含從捐贈者取出 NK 細胞,擴大 NK 細胞數量,再傳遞給患者,實際上在精準度不甚理想,也容易因捐贈者不同出現變數,更難以將之量產出口。

明尼蘇達大學的 Jeffrey Miller 博士與其同事為了解決問題,使用誘導性富潛能幹細胞(induced pluripotent stem cells, iPS cell)來製造現成的(off-the-shelf)NK 細胞。目前在第 1 期臨床試驗中,研究人員多次施打該細胞作為單一療法,安全性上也無大礙。接下來,他們組合 NK 細胞與基因療法技術,打造出次世代 NK 細胞療法。

明尼蘇達大學 Jeffrey Miller 博士

為了避免細胞出現斷裂,他們編輯了 NK 細胞的 CD16 受體。該療法目前在臨床上與 rituximab 共同使用,來治療 B 細胞淋巴瘤(B-cell lymphoma)患者。結果指出,4 個使用 6 劑 NK 細胞的患者中,有 3 位對療法出現反應。而強化 NK 細胞代謝功能的相關研究正在進行中,未來有望成為抗癌的創新工具。

用合成 DNA 對抗癌症與微生物感染

另一方面,訓練免疫細胞標靶致癌基因(oncogenes)也是一個具高度潛力的療法。The Wistar Institute 的 David Weiner 博士於演講中提到使用 DNA 疫苗來抗癌的進展。Weiner 博士的研究團隊透過合成 DNA 與轉染傳遞工具來增加療法的精準度與功效,且該技術可與免疫療法相互搭配,用來製造多種疾病的抗體。

The Wistar Institute 的 David Weiner 博士

研究團隊首先選擇人類乳頭瘤病毒(human papillomavirus, HPV)進行技術應用。HPV 佔了全球所有癌症的 4.5%,通常細胞被 HPV 感染後,會開始自我複製,而若能標靶所有含有 HPV 致癌基因的細胞,即可避免該癌症發生。而在施打 HPV 致癌基因的疫苗後,有 40% 患者體內的 HPV 被完全清除。該療法目前由 Inovio Pharmaceuticals 主導,已進入第 3 期臨床試驗。

試驗結果顯示,所有清除 HPV 致癌基因的患者中,女性的數量遠高於男性。而臨床結果也顯示出針對致癌基因製作疫苗是未來癌症研究的焦點方向。另外,小鼠模型中也發現,標靶 TERT 的 DNA 疫苗能提升檢查點抑制劑的抗癌功效,目前已有不少研究集中在 DNA 疫苗與檢查點抑制劑的領域。

合成 DNA 也可透過重新編輯細胞,製造出對抗檢查點抑制劑的抗體,也有相關研究指出該抗體能使抗體在血液中達到比較高的濃度。

延伸閱讀:諾貝爾獎得主 Jennifer Doudna 現身 ASGCT:CRISPR 現況與未來

參考資料:
1. https://geneonline.news/en/asgct21-highlights-present-trends-and-future-directions-of-gene-and-cell-therapies-in-immuno-oncology/

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