2024 年日本生技大展（BioJapan 2024）的主題演講第一講，東京大學的藤堂 具紀（Tomoki Todo）教授針對溶瘤病毒的臨床發展與應用進行深入探討，不僅指出眼前的挑戰，同時也提出創新的解決方法。
以毒攻毒的溶瘤病毒療法
藤堂具紀首先介紹，溶瘤病毒療法（Oncolytic Virus Therapy, OVT）是一種新興的癌症治療方式，利用病毒特異性攻擊癌細胞，並通過刺激宿主的免疫系統來清除腫瘤。這一概念始於病毒選擇性地感染和破壞癌細胞，同時避免對正常細胞造成損害。當病毒在癌細胞內增殖時，它不僅直接殺死癌細胞，還能活化人體的免疫反應，進一步對抗腫瘤。
溶瘤病毒療法的發展始於 20 世紀末，隨著基因編輯技術的進步，研究者能夠對病毒進行精確的遺傳改造，賦予其對癌細胞的高度選擇性。至今，已有數種病毒被改造成溶瘤病毒，其中包括單純皰疹病毒（Herpes Simplex Virus, HSV）和牛痘病毒（Vaccinia Virus）。這些病毒通過改變其基因，使其失去感染正常細胞的能力，但確保留對癌細胞的高度親和性。
藤堂具紀表示，目前溶瘤病毒療法的應用範圍不斷擴展，全球已有幾款病毒療法獲得臨床應用許可。例如，美國的 T-VEC 是首個獲得 FDA 批准的溶瘤病毒療法，用於治療晚期黑色素瘤；而在日本，G47Δ（Delta） 是一種使用 HSV 改造的腫瘤溶解病毒，已於 2021 年獲得批准，用於治療惡性膠質瘤。
合併免疫抑制劑與多重投藥：克服溶瘤病毒療法的限制
藤堂具紀指出，儘管溶瘤病毒療法展現出治療多種癌症的潛力，但在臨床應用中仍面臨諸多挑戰。首先，病毒療法的效果在不同類型的癌症中表現差異較大。例如，對於一些實體腫瘤，腫瘤微環境可能限制病毒的滲透與擴散，使病毒無法有效地感染癌細胞。此外，患者的免疫系統可能會迅速清除病毒，從而降低其治療效果。
為了解決這些挑戰，研究者們進行多項創新研究。其中一個重要的進展是將病毒與免疫檢查點抑制劑（Immune Checkpoint Inhibitors）合併使用。免疫檢查點抑制劑可以抑制癌細胞逃避免疫系統的能力，當與病毒一起使用時，這些藥物能夠加強宿主的免疫反應，顯著提高溶瘤病毒的療效。
藤堂具紀說道，在臨床試驗中，使用溶瘤病毒進行多次重複投藥被證明是一個有效的策略。由於單次病毒注射可能無法完全滅殺所有癌細胞，因此多次注射能夠保證病毒在腫瘤內的持續作用。同時，新的病毒改造技術也使得研究者可以調節病毒的免疫原性，進而避免過早地被宿主的免疫系統清除。
未來挑戰與策略：提高腫瘤內部滲透與複製效率、減少免疫反應
溶瘤病毒療法的未來發展潛力巨大，但實現其廣泛臨床應用仍需克服多項技術和臨床挑戰。首先，病毒的設計和選擇需要進一步優化，以提高其在腫瘤內部的滲透性和複製效率。這需要在病毒的基因編輯上進行更精確的調控，使其能夠適應不同類型的腫瘤微環境。
其次，溶瘤病毒的安全性問題仍然是臨床試驗中需要重點考慮的因素。儘管目前已有多種病毒被改造成無法感染正常細胞的型態，但如何進一步降低病毒引發的全身性免疫反應，以及減少病毒對非目標細胞的影響，仍然是未來研究的重點。
最後，病毒療法與其他癌症治療方法的聯合應用也是未來的重要方向。無論是與傳統的化療、放療，還是與新興的免疫療法，溶瘤病毒的聯合應用都有望顯著提高癌症的治療效果。通過多種療法的協同作用，可以更有效地克服腫瘤的異質性和抗藥性問題。
藤堂具紀總結，溶瘤病毒療法代表一種富有潛力的癌症治療方式，雖然目前尚處於早期階段，但隨著技術的不斷改進和臨床試驗的推進，未來有望成為癌症治療領域的重要武器。只要能夠妥善應對其在安全性、有效性及臨床應用中的挑戰，溶瘤病毒療法將為癌症患者帶來全新的治療選擇。
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