近期美國 FDA 宣布，批准兒童罕見疾病腦腎上腺腦白質失養症（cerebral adrenoleukodystrophy, CALD）的第一款基因治療藥物，獲准藥物為 bluebird bio 公司研發的 Skysona（eli-cel），用以減緩 4-17 歲青少年患有 CALD 的神經發育缺陷問題。
Skysona 是在 FDA 加速審查通道下的審查結果，去年 5 月歐盟監管單位 EMA 也剛授予上市許可。該藥是一次性輸液的基因治療，單劑定價 300 萬美金，登上了以天價上市的昂貴藥物榜單中。
克服頭頸癌治療困境，光免疫療法成新契機（基因線上國際版）在 Skysona 出現之前？CALD 的未滿足醫療需求
CALD 是一種罕見的神經退化性疾病，是罕病腎上腺腦白質失養症（adrenoleukodystrophy, ALD）最常見的一種疾病形式，每 21,000 名新生兒男性中約有 1 名 CALD 病例。疾病成因是由於 ABCD1 基因異常，導致 ALDP 蛋白（adrenoleukodystrophy protein）缺乏所致。
正常情況下，ALDP 負責分解體內的超長鏈脂肪酸 (very long chain fatty acids, VLCFA) ，CALD 病人因缺乏 ALDP 蛋白，VLCFA 不當積聚在腦中便引發神經發炎、神經元外部的髓磷脂（myelin）受破壞，最終造成神經功能衰退的臨床表現。而在 Skysona 正式獲准以前，唯一的治療選項僅有透過同種異體造血幹細胞移植，但只有不到 30% 病人成功接受移植。據統計近一半未接受治療的病人在症狀出現 5 年內會死亡。
Skysona 透過取自病人的未成熟骨髓細胞，再以慢病毒（lentivirus）修飾為帶有正常功能的 ABCD1 基因的骨髓細胞。藉由一次性輸注回輸病人體內，分化形成的腦細胞便能產生得以分解超長鏈脂肪酸的 ALDP 蛋白，以減緩神經衰退與認知缺陷症狀。
曾因安全性疑慮暫停的試驗進展
FDA 的核准是基於 Skysona 的第 2/3 期試驗 ALD-102（n=32）與 3 期試驗 ALD-104（n=35）。兩項開放標籤、單臂試驗招募的 CALD 病人都有以下臨床特徵，包含體內超長鏈脂肪酸 (VLCFA) 濃度數值高、神經功能評分（neurologic function score,NFS） ≤ 1。
在主要試驗 ALD-102 中，32 名接受治療的患者中有 29 名在兩年內沒有死亡或出現嚴重不良事件反應，追蹤 24 個月結果 90% 受試者仍存活，達到主要療效指標。進一步的追蹤觀察也證實臨床效益可維持 5 年。
不過先前 Skysona 也引發了安全疑慮，去年 8 月相關試驗曾傳出病人治療 1 年後，罹患骨髓造血病變：骨髓增生不良症候群（myelodysplastic syndromes），這種症狀可能演變為白血病，此案例使得 FDA 中止該試驗進行。隨著調查結果出爐，此次核准也伴隨 FDA 宣布取消臨床試驗中止的決定，bluebird 得以繼續進行 Skysona 的長期追蹤試驗。
延伸閱讀：Bluebird 轉戰美國！旗下 β 型地中海貧血藥 Zynteglo 獲 FDA 首准參考資料：
1. https://investor.bluebirdbio.com/news-releases/news-release-details/bluebird-bio-receives-fda-accelerated-approval-skysonar-gene
2. https://www.ema.europa.eu/en/news/first-gene-therapy-treat-children-rare-inherited-neurological-disease
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