80% 急性淋巴性白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）患者接受諾華藥 廠（Novartis） 的嵌合抗原受體 T 細胞（Chimeric antigen receptor T cells, CAR-T）治療藥物 Kymriah （tisagenlecleucel）之後，療效顯著。然而，該藥物於慢性淋巴性白血病（chronic lymphoblastic leukemia, CLL）治療的臨床試驗中，只有 26 ％的 CLL 患者對其有反應。
4 月 30 日（美國時間），美國賓州大學（University of Pennsylvania）醫學院研究團隊已經發現，CLL 患者對該 CAR-T 療法（Kymriah） 的反應取決於患者本身的 T 細胞狀況，擁有健康 T 細胞（早期記憶 T 細胞）的患者對 Kymriah 具有部分或完全的臨床反應，因為健康 T 細胞能幫助 Kymriah 對抗癌細胞，並且沒有受到以前療法的影響。反之，那些缺乏健康 T 細胞的患者則對 Kymriah 沒有反應。此研究刊登於《Nature Medicine》期刊上。
該研究團隊招募 41 名至少接受一劑 CD19 標靶 CAR–T 療法的 CLL 患者，並且分析其 T 細胞的細胞亞群（cell subset）和標記（signatures）。其中轉錄體分析結果顯示，對 Kymriah 有完全反應的 CLL 患者的記憶相關基因表現富集，例如 IL-6/STAT3。然而，對 Kymriah 不具反應者的 T 細胞會提升效應分化（effector differentiation），糖解作用（glycolysis）、耗竭和細胞凋亡（apoptosis）的程序。
該研究團隊接著指出，藉由提升 IL-6 / STAT3訊息傳遞的表現，能讓 T 細胞持續存在於治療過程中，進而影響患者接受 CAR-T 治療的臨床反應。研究團隊隨後分析 8 名 CLL 患者的早期記憶 T 細胞，其中完全反應者的特異性及靈敏度達 100%，進而驗證了上述結果。
該研究團隊接續指出，CLL 患者接受 Kymriah 的持續緩解 （sustained remission）與本身 CD27+CD45RO–CD8+ T 細胞比例有關。此外，IL-6 受體高度表現的 CD27+PD-1–CD8+ CAR-T 細胞也能預測治療反應以及控制腫瘤生長。
該研究團隊 Joseph A. Fraietta 博士指出，藉由該生物標記，他可以採集 CLL 患者的血液樣本，測量他們的 T 細胞群落分佈，並且有信心地決定他們是否可以應用該療法並預測患者的反應。此外，挑選出能對藥物產生反應的患者的能力，對臨床試驗有很大的影響力，目前這種療法只適用於最有可能獲益的患者，患者也不太可能追求其他治療選項。
該研究團隊 J. Joseph Melenhorst 博士指出，在無反應患者中，上述的 T 細胞比例很低，因此把它們當作起始群體注入人體內是非常困難的。但是，由過去獨立研究顯示，在 CAR-T 治療之前，能加入檢查點抑製劑（checkpoint inhibitors）以及阻斷負調控的療法，能幫助無反應患者引發其反應。他補充表示，還不知道這些 T 細胞亞群的劑量是否會使非反應患者轉變為反應患者。因此，未來，應該招募更多的 CLL 患者進行臨床研究，以幫助回答這些問題並驗證研究結果。
Melenhorst 博士最後表示，利用 T 細胞的生物標記來驗證 CAR-T 療效的方法，是否可以擴展到其他癌症類型，尤其是實體瘤，也是非常重要的議題。
延伸閱讀：CAR-T 引領風騷！ 白血病治療新標靶 CD22參考資料：
1. Nature Medicine (2018). doi:10.1038/s41591-018-0010-1
2. https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2018/april/t-cell-biomarker-predicts-which-cll-patients-will-respond-to-car-t-cell-therapy
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