在美國，每年有近 300 萬人受抗藥細菌和真菌感染，並導致約 35,000 人死亡。多重抗藥性（multidrug-resistant，MDR）細菌是全球其中一項重大公共衛生威脅，需要快速提供新療法以挽救患者生命。然而，新型藥物的開發和臨床推廣是一個緩慢的過程，不太可能及時解決這場危機。近日美國冷泉港實驗室 （Cold Spring Harbor Laboratory） 的研究人員找到了一種打擊這些超級抗藥細菌的新策略。利用已建立的供應鏈和臨床成果為基礎，重新設計已獲臨床批准的抗生素以規避抗藥機制，或能提供一個潛在的短期解決方案。
該團隊的研究結果已在《Proceedings of the National Academy of Sciences》期刊上發表，當中提及一種可能藉由新變形抗生素打擊致命感染的療法。
對付抗生素抗藥性有解！首度以噬菌體治療肺部感染（基因線上國際版）受 2022 諾貝爾獎「點擊化學」概念啟發，加速新藥發展流程
研究人員表示：「對泛康黴素（vancomycin）產生抗藥性的的腸球菌（enterococci）和葡萄球菌（staphylococci）等超級細菌數量增長幅度驚人，已成為嚴重的全球健康危害。因此，我們開發了一種前所未有、利用點擊化學（click chemistry）技術合成的變形泛康黴素二聚體（shapeshifting vancomycin dimers，SVD）。這些二聚體對母體藥物抗藥性的細菌具有強大活性，包括 ESKAPE 病原體、抗泛康黴素腸球菌（vancomycin-resistant Enterococcus，VRE）、抗二甲苯青黴素金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA） 以及抗泛康黴素金黃色葡萄球菌 （vancomycin-resistant S. aureus，VRSA）等。」
領導這項研究的冷泉港實驗室教授 John E. Moses 博士表示點擊化學潛力驚人，讓他在兩屆諾貝爾獎獲得者 K. Barry Sharpless 的指導下研究了這一革命性的發展。同時，Moses 博士在觀察軍事訓練演習中的坦克時提出了變形抗生素的想法。他們找到一種叫作瞬烯（bullvalene）的分子，這種流動分子的原子可交換位置，這使它具有超過一百萬種可能配置的不斷變化的形狀。因此，由三唑連接（triazole-linked） 的瞬烯核心提供二聚體變形模式的動力，利用流動碳籠的動態共價重排，並產生具有抑制細菌細胞壁生物合成能力的配體。新的變形抗生素不會因 C 末端二肽與相應的 d-Ala-d-Lac 縮肽的改變而導致的泛康黴素抗藥性的共同機制處於不利地位。
此外，研究證據顯示變形配體破壞了內翻轉酶（flippase）MurJ 和脂質 II 之間形成的複合物的穩定性，這意味著多價的糖肽類抗生素（polyvalent glycopeptides）具有新作用模式的潛力。SVD 對腸球菌產生耐藥性的傾向很小，顯示這種新型變形抗生素將具持久的抗菌活性，不易迅速產生臨床抗藥性。
變形抗生素或有助克服多重抗藥細菌，甚至成為物種進化關鍵
Moses 博士的研究團隊將這種藥物給予感染了抗泛康黴素腸球菌的蠟蛾幼蟲（wax moth larvae），這些幼蟲通常用於測試抗生素。他們發現變形抗生素在清除致命感染方面比泛康黴素更有效。此外，細菌沒有對新抗生素產生抗藥性。研究人員可使用點擊化學和變形抗生素來製造大量新藥。這種抗感染武器甚至可能成為物種生存和進化的關鍵。他表示：「如果我們能發明出決定生死的分子，那將是有史以來最偉大的成就。」新發現為進一步研究變形抗生素藥物，和克服多重抗藥細菌和病原體鋪平道路。
延伸閱讀：別再做無謂的抵抗！新抗生素可治癒超級細菌參考資料：
1. https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2208737120
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