胰臟癌素有「癌王」的惡名，其中超過 90% 屬於高度惡性的胰臟管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma，PDAC）。由於早期幾乎無明顯症狀，患者確診時多屬晚期，加上高惡性度與快速轉移，導致五年存活率長年低於 10%。根據台灣衛生福利部統計，2024 年胰臟癌高居國人十大癌症死因第 7 位，死亡人數逐年攀升且呈現年輕化趨勢，威脅不容小覷。儘管近年來針對 KRAS 致癌基因（驅動絕大多數胰臟癌的元兇）的標靶療法取得了突破性進展，但腫瘤細胞往往迅速產生抗藥性，讓治療效果曇花一現。
好消息是，近日由西班牙國家癌症研究中心（CNIO）的一項最新重磅研究為當前胰臟癌治療困境帶來了曙光。該研究團隊發現，透過同時阻斷癌細胞的三個關鍵訊號節點，不僅能在小鼠模型中完全消除胰臟腫瘤，更能有效防止腫瘤復發。這項研究成果已發表於權威科學期刊《美國國家科學院院刊》（PNAS），為未來開發更有效的胰臟癌聯合療法奠定重要基礎。
KRAS 靶點成藥難度極高，腫瘤細胞適應機制衍生抗藥性難題
KRAS 基因突變會導致產生的 KRAS 蛋白質發生結構變異，變得持續活化（鎖定在「開啟」狀態），不受正常細胞機制調控，進而無限傳遞細胞生長與分裂訊號，導致癌症發生與轉移。由於 KRAS 蛋白質表面平滑，缺乏適合小分子藥物結合的深層「口袋（Binding pockets）」，導致 KRAS 基因在過去數十年來都被視為幾近無法攻克的「不可成藥」（Undruggable）靶點。所幸隨著醫藥化學不斷進步，包括 Sotorasib 和 Adagrasib 在內的 KRAS 抑制劑相繼問世，改變了肺癌與大腸直腸癌的治療版圖；而在胰臟癌領域，新一代的 RAS(ON) 抑制劑（如 Daraxonrasib / RMC-6236）也展現了初步潛力。
但不幸的是，胰臟癌細胞具有極高可塑性。研究人員指出，當主要的 KRAS 訊號路徑被藥物阻斷時，腫瘤細胞會逐漸適應這種壓力，繼而迅速「重接線路」（Rewiring），活化替代機制來繞過封鎖並維持生存。由 CNIO 實驗腫瘤學小組負責人 Mariano Barbacid 博士領導的團隊發現，這種抗藥性機制主要涉及上游的 EGFR 訊號路徑以及下游或平行的 STAT3 轉錄因子。這意味著單靠抑制 KRAS 往往不足以致勝，腫瘤很快就會透過這些「代償路徑」死灰復燃。
針對關鍵訊號傳遞路徑，「三管齊下」使腫瘤細胞無處可逃
為了徹底封鎖癌細胞的逃生路線，研究團隊設計了一種精密的「三方包夾」策略。這項三藥聯合療法（Triple combination therapy）鎖定腫瘤生物學的三個關鍵弱點，分別採用三種小分子藥作針對性打擊：
- 直搗核心：使用 Daraxonrasib（RMC-6236），這是一種廣效型 KRAS 抑制劑，直接抑制致癌驅動因子，從根源阻斷腫瘤生長訊號；
- 截斷上游：加入 Afatinib，這是一種不可逆的 EGFR/HER2 抑制劑，用以關閉腫瘤試圖繞過 KRAS 封鎖的上游修復訊號；
- 瓦解後援：導入 SD36，這是一種高選擇性 STAT3 PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）。有別於傳統小分子抑制劑，PROTAC 能直接將 STAT3 蛋白加以標記並降解，徹底清除這個協助腫瘤產生抗藥性的關鍵轉錄調節因子。
臨床前期數據驚豔，腫瘤完全緩解且安全性高
研究團隊表示，上述的三藥聯合療法理論上能系統性地摧毀腫瘤的生存網絡，讓癌細胞無處可逃。在動物實驗中，這項策略也確實展現了前所未見的療效。研究團隊使用了高度模擬人類疾病進程的原位胰臟癌小鼠模型（Orthotopic PDAC models），結果顯示，三藥聯合療法能誘導腫瘤完全消退，達到完全緩解（Complete remission）。更令人振奮的是療效的持久性。在過去許多類似研究中，腫瘤往往在治療停止後不久即復發，但在這項研究中，接受治療的小鼠在超過 200 天的觀察期內，均未發現腫瘤復發或抗藥性產生的跡象。此外，該療法在基因工程小鼠模型以及患者來源異種移植模型（PDX）中均證實有效。
另一方面，過去的多藥聯合療法常引發對用藥安全性的疑慮。理論上，同時使用三種強效小分子抑制劑很可能會造成嚴重的副作用，包括三者本身的毒性疊加，甚至觸發意料之外的不良反應，使得此治療方案難以適用於體弱的病患。然而，根據 CNIO 發表的研究數據，實驗期間小鼠對該療法的耐受性良好，不僅體重維持正常，且未出現明顯的器官毒性或任何顯著不良反應的跡象。這對於未來轉譯至臨床應用而言，是一項極其重要的安全指標。這顯示三種藥物的特定協同作用既能強力打擊腫瘤，也能大幅減輕對健康組織的影響。
突破舊有用藥思維，有望突破「癌王」治療困局
儘管臨床前實驗結果令人振奮，Barbacid 博士仍抱持審慎樂觀的態度。他強調，要真正做到「從實驗室走向病床（Bench to bedside），仍須經過連串嚴格測試，包括對藥物交互作用及安全性的評估。CNIO 官方新聞稿也表明：「雖然此次實驗取得前所未有的成果，但目前尚未能立即在人體進行這種特定的三藥聯合試驗。」
雖然距離人體臨床應用尚有漫漫長路，但這項研究無疑為胰臟癌新療法的研發指引了明確方向。從研究結果可見，未來的 PDAC 治療應採取「先發制人」的多靶點聯合策略，預判腫瘤的演化並加以阻斷，而非被動等待抗藥性出現後再更換藥物。
全球每年約有 51 萬例胰臟癌新發病例，考慮到其預後極差，死亡案例數與新發個案數幾乎相當，且由於缺乏有效的長期治療方法，此次西班牙團隊的新發現或有望開闢一條全新出路，透過跨越「一個靶點、一種藥物」的舊思維，以「三管齊下」的策略突破當前困局。
