廣泛標靶異常 RNA 片段,DNAzyme 成基因療法新契機!

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DNA 是大家熟悉的雙股螺旋遺傳物質,而透過人工合成方式,單股 DNA 能與酵素組成巨分子 DNA 酵素(DNAzyme)。DNAzyme 是一種催化酵素,至今仍未在生物體中被發現,但它具有和核酶(ribozyme)類似可催化 RNA 降解、合成反應的功能,並且較核酶更加穩定。

DNAzyme 催化位點的雙臂結構由大約 15 個核酸單元組成,其特色是只要修改雙臂核酸序列,就能夠標靶任何 RNA 序列,具有治療 RNA 變異相關疾病的臨床潛力。

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德國杜塞道夫大學(Heinrich Heine University Düsseldorf)近期發表於《Nature》的突破性研究,探討  DNAzyme 催化 RNA 的細部分子機制。他們以核磁共振(Nuclear Magnetic Resonance, NMR)光譜法觀察反應過程,此發現距離 DNAzyme 的臨床應用又更近一步。

結構可塑性、鎂離子輔助催化影響活性關鍵

自從 DNAzyme 於 20 多年前首次人工合成以來,至今醫療場域卻應用有限的一大原因,是其雖然在體外作用標靶 RNA 分子的效率極佳,但進入人體細胞後卻無法達成同樣效果,再加上科學家對於 DNAzyme 的基礎分子結構所知不多,因此難以開發改良的 DNAzyme 療法。

此研究團隊透過核磁共振光譜法,分析 DNAzyme 裂解 RNA 作用時的三維結構,發現 DNAzyme 催化位點會與 RNA 結合並包裹 RNA 片段、將其切割為兩個單元。

其中影響 DNAzyme 活性有兩元素,分別是其結構可塑性,以及鎂離子催化作用。這些因素使 DNAzyme 與 RNA 結合更有效率,並且反應完成後短時間內又能與新的 RNA 片段結合,進行另一催化反應。

持續提升鎂離子親合度以開發基因療法

研究團隊將持續以細胞試驗、類器官測試 DNAzyme 在活體的作用形式,並藉由提升其與鎂離子結合親合度,增加其反應活性。未來 DNAzyme 的臨床應用範疇可涵蓋神經退化性疾病與癌症。

帕金森氏症(Parkinson’s disease)而言,即是因為患者腦內特定 mRNA 功能異常,造成 α-synuclein 過度累積及神經病變;癌症腫瘤細胞的 mRNA 也與正常細胞有所不同。 透過 DNAzyme 標靶異常 RNA 片段,將為這些疾病的基因療法展開新一頁治療方式。

延伸閱讀:首度可在細胞外複製 DNA 基因組,人工合成細胞成真不遠了!

參考資料:
1. https://www.hhu.de/en/news-article/dnazymes-how-active-dna-molecules-with-therapeutic-potential-work
2. Nature, 2021; https://www.nature.com/articles/s41586-021-04225-4

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