不依賴造血幹細胞,Nature 新研究揭開胚胎血細胞來源

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具有自我更新及多向分化潛能的造血幹細胞(Hematopoietic stem cells, HSCs)被認為是對抗許多血液疾病和免疫疾病的重要關鍵,在《Nature》最新研究中,日本熊本大學團隊發現大多數造血前驅細胞(Hematopoietic progenitor cells, HPCs)其實並非來自造血幹細胞,隨著對相關機制更深入了解,這項發現將引領科學家更接近體外造血幹細胞的目標。

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造血幹細胞和造血前驅細胞的獨立起源

胎兒肝臟是胚胎期的主要造血器官,一般認為,胎兒肝臟的造血層級結構(Hematopoietic hierarchy)是由造血幹細胞分化建立而成,而造血幹細胞和後代前驅細胞間的關係,也就自胚胎時期一直維持至成人。

然而透過譜系追踪(lineage tracing)及針對造血幹細胞耗盡的突變小鼠實驗中,日本團隊卻有了不一樣的發現:大多數造血前驅細胞其實直接來自造血幹細胞與前驅細胞的前體(pre-HSPC),而非如過去所想的是來自造血幹細胞。事實上,胎兒造血幹細胞似乎對出生前造血前驅細胞的產生貢獻最小。

造血前驅細胞生成流程, Photo Credit: Kumamoto University

在胎兒發育過程中,為了維持造血系統來促進身體生長,造血幹細胞必須同時完成自我更新並分化生產造血細胞,這兩項看似相反的任務如何在短暫的胚胎期內完成一直是個謎團。而這些發現正好表明胚胎中的大多數血細胞並不依賴造血幹細胞,為組織和幹細胞的快速且同時生長提供合理的策略。基於此項結果,研究人員認為,人們應重新考慮幹細胞在胚胎體形成中的作用。

在胚胎內動脈特異性表達的轉錄因子 Evi1

除了造血系統的形成,研究人員還解決了關於造血幹細胞是如何起源的問題。過去造血幹細胞被認為來自胚胎內主動脈-生殖腺-中腎(aorta-gonad-mesonephros, AGM)的區域,因缺乏明確分子證據,這項發現一直存在爭議。在這項合作研究中,研究人員首次證明轉錄因子 Evi1 在胚胎內動脈中特異性表達,而這正是造血幹細胞生成必需且得充足存在的。 

截至目前為止,科學家還無法找出一種從 iPS/ES 細胞中特異性生產造血幹細胞的方法,深入了解造血幹細胞和胚胎中造血系統的形成,將能促進再生醫學進一步發展。這項工作中提出的研究結果,將能為改進培造血幹細胞的培養系統提供重要數據。

研究作者、熊本大學横溝智雅(Tomomasa Yokomizo)博士表示,科學家知道為什麼造血幹細胞難以生產,這項研究表明,Evi1 表達可能是在體外誘導生產的一個很好的指標。

在對抗許多血液和免疫疾病方面上,造血幹細胞扮演著舉足輕重的角色。熊本研究團隊目前正研究出生前造血幹細胞是如何產生的,並期盼最終能讓在實驗室中生產可用於移植的造血幹細胞變得更加容易。

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參考資料:
1. Nature, 2022,https://doi.org/10.1038/s41586-022-05203-0
2. https://ewww.kumamoto-u.ac.jp/en/news/581/

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