青壯年好發的額顳葉型早發失智潛伏?大腦類器官揭病發機制

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額顳葉型失智症(frontotemporal dementia)屬於常見的早發型失智類型,病患多在 40-60 歲之間發病,初期症狀患者記憶功能不受影響,而會產生違常行為、人格變化等問題。由於症狀非典型失智症表現使得患者經常延誤就醫,且額顳葉型失智目前沒有治療藥物。

7 月 26 日發表於《Cell》研究指出額顳葉型失智是因 tau 蛋白的基因突變造成,該研究團隊利用大腦類器官(cerebral organoid)模擬患者大腦失調的神經傳導途徑,並且發現腸胃道發炎疾病克隆氏症(Chrohn’s disease)的藥物 apilimod 可以用來治療這類病患。

培養 iPSC 模擬患者的大腦類器官

該團隊從 3 名額顳葉型失智患者體內取出幹細胞,這些細胞都帶有 tau 蛋白的 V337M 基因突變。Tau 蛋白異常累積是目前主流認為造成阿茲海默症的病因。研究人員以患者的誘導性多功能幹細胞(iPSC)培養出帶有突變的大腦類器官,再和正常的大腦類器官對照組比較。

克隆氏症藥物可降低 glutamate 濃度、緩解神經細胞凋亡

培養 6 個月後,他們發現病患組的大腦類器官明顯發炎,並且其神經細胞活躍程度比對照組低,顯示與病患組的 tau 蛋白突變有關。

進一步探討 tau 蛋白調控神經元活性的分子機制。研究顯示病患組的大腦類器官培養初期,神經細胞發展成熟速度比對照組來得快,但隨著細胞氧化壓力增加,培養 4 個月後開始出現細胞自噬(autophagy)現象,並且高濃度神經傳導物質 glutamate,也會使得神經細胞不利存活。

研究團隊發現使用克隆氏症藥物 apilimod 治療額顳葉型失智病患,能降低神經傳導物質 glutamate 濃度,以及緩解神經細胞凋亡的現象。

大腦類器官揭開神經退化性疾病早期特徵與治療策略

這項研究運用 iPSC 細胞培養出大腦類器官,不僅能簡要地模擬患者腦部構造,也更能精準觀察症狀初期的疾病特徵,提高額顳葉型失智的早期確診比率。

目前額顳葉型失智患者仍沒有藥物治療選項,本研究也提出克隆氏症藥物 apilimod 可以緩解glutamate 產生的神經細胞毒性,這項治療將來也能應用至類似病理機制的神經退化性疾病。

延伸閱讀:看類器官技術與小鼠免疫模型如何助攻藥物臨床前試驗

參考資料:
1. https://medicalxpress.com/news/2021-07-early-frontotemporal-dementia-personalized-cerebral.html
2. Cell, 2021; https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00829-1?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867421008291%3Fshowall%3Dtrue

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