推動致命癌症的稻草?研究發現刺激 GLI1 蛋白的分子機制

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GLI1 蛋白對細胞發育來說相當重要,但也已知與一些癌症發展有著關聯。在加州大學爾灣分校(University of California Irvine, UCI)團隊領導的一項研究中,研究人員對於 GLI1 如何被觸發有了些許發現,最終可能將為某些最致命癌症類型帶來更好的療法。

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透過其他途徑刺激 GLI1 活躍的分子機制

GLI1 一般透過刺蝟信號傳導通路(Hedgehog signaling pathway, HH)被觸發,但偶爾也會有例外。研究人員指出,某些情況中,一個途徑裡的蛋白質可能啟動另一個途徑中的蛋白質,由於這套系統相當複雜,團隊希望透過這項研究探索其他途徑刺激 GLI1 活躍的分子機制。

近十年科學家已經發現,HH 和絲裂原活化蛋白激酶途徑(mitogen-activated protein kinase pathway, MAPK)間的分子串擾或相互作用似乎與幾種類型的癌症有關,甚至可能導致臨床上對 HH 通路抑制劑的耐藥反應。

GLI1 通常會與 SUFU 蛋白質緊密結合,這種蛋白質能抑制 GLI1,阻止它穿透細胞核並啟動基因,為此團隊深入檢查了 GLI1 蛋白上可能被磷酸化(phosphorylated)或出現磷酸基轉移(phosphate group transferred)的 7 個位點。

研究團隊發現,其中有 3 個可以被磷酸化,並參與削弱 GLI1-SUFU 結合的過程,也正是這個過程會刺激 GLI1,使其進入細胞核並引發不受控制的生長,從而導致癌症。不僅如此,研究人員更觀察到比起只有 1 個或 2 個磷酸化的情況,3 個位點都磷酸化對 GLI1-SUFU 結合的削弱程度明顯高上許多。

走向更個人化的癌症治療

HH 和 MAPK 傳導通路間的串擾被認為與多種致命癌症類型有關,像是黑色素瘤(melanoma)、導管胰腺癌(pancreatic adenocarcinoma)、成人身上常見的基底細胞癌(basal cell carcinoma)以及兒童常見的髓母細胞瘤(medulloblastoma)。

研究人員認為,這項發現是朝向更有效、更個人化的癌症治療邁出的重要一步。考量到同樣癌症的許多腫瘤在個體間往往有著不同突變,最終篩查腫瘤型態後再針對開發最佳方法或許是可行的。

主要研究作者、UCI 發育和細胞生物學科學家 A. Jane Bardwell 表示,「如果我們能夠準確掌握某種癌症或特定腫瘤的情況,就有可能開發出一種專門針對特定腫瘤或個體患者的藥物,使我們能在沒有基礎化療毒性的情況下治療這些疾病。」

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參考資料:
1. Life Science Alliance ,2022 ,https://www.life-science-alliance.org/content/5/11/e202101353
2. https://news.uci.edu/2022/07/18/how-a-protein-breaks-free-to-cause-deadly-cancers/

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