抗愛滋病毒藥物延緩老化 抑制反轉錄轉座子活性抗發炎

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長生不老是人類的夢寐以求的夢想,舉凡秦始皇、漢武帝、埃及王到現代人也都極力追求。在過去的一個世紀裡,平均壽命已經大幅提升,雖然長生不老仍然遙不可及,但許多科學家認為重點不再是延長壽命,而是讓人類將能夠減緩老化並過上更健康的生活。近年來,科學家也陸續發現抗老化的關鍵因子,老邁小鼠喝下含菸鹼醯胺單核苷酸(nicotinamide mononucleotide, NMN)的水之後,能改善能量代謝,防止老化相關的小鼠骨密度和眼睛功能喪失。此外,一種用於治療第 2 型糖尿病藥物 metformin 也被證實延緩秀麗隱桿線蟲(C.elegans)老化,以及服用 metformin糖尿病的患者,反而比健康人活得更久,現在美國 FDA 也核准 metformin 延緩老化的人體試驗(Targeting Aging with Metformin, TAME)。

近日,由 Brown 大學研究團隊刊登於《Nature》的全新研究指出,一種廉價的抗愛滋病毒(HIV)藥物 Lamivudine能減少發炎和長期與阿茲海默症的發炎症狀,以及延緩與神經退行性疾病相關的其他老化跡象。

該研究團隊將 Lamivudine 投藥於 26 個月大的小鼠(約人類 75 歲)後,小鼠的第一型干擾素(type-I interferon, IFN-I)反應和發炎症狀明顯減少。當他們投藥於 20 個月大的小鼠時,觀察到小鼠的脂肪、肌肉損失和腎臟疤痕也明顯降低。他們也測試其餘五種 HIV 藥物中,其中Lamivudine 投藥於小鼠的反應最好,副作用也最少。

該研究團隊進一步在老化人類和衰老老鼠的細胞中發現,一種反轉錄轉座子(retrotransposon)L1 (或稱 LINE-1) 不再複製並且誘發第一型干擾素反應,進而誘導鄰近細胞的發炎。Lamivudine 能抑制老化細胞中的反轉錄轉座子活性。

反轉錄轉座子是一種跳躍基因,構成幾乎一半哺乳動物基因體的重複單元。它們與古老的反轉錄病毒類似,它們能先轉錄成 mRNA ,再反轉錄成新的 cDNA,並且插入細胞基因體的其他部分。正常細胞將它們捲成一種稱為異染色質(heterochromatin)的緊密構象,將反轉錄轉座子保持在包裹狀態,進而嚴格抑制和調控反轉錄轉座子活性。但隨著細胞老化,該防禦機制會鬆動,導致反轉錄轉座子出現,可能導致癌症、與阿茲海默症、第 2 型糖尿病、巴金森氏症、黃斑部病變、關節炎等老化相關疾病。

該研究團隊希望能夠開發出一種專門針對 L1 反轉錄轉座子的抑製劑。為了能夠開發出副作用最小的特殊治療性策略,他們也必須清楚解析 L1 反轉錄轉座子的分子結構,同時他們還希望能開發出標靶 L1 反轉錄轉座子的其它藥物。

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參考資料:
1. Nature, 2019 DOI: 10.1038/s41586-018-0784-9
2. https://www.asianscientist.com/2018/08/print/nmn-metformin-longevity-pill/
3. https://news.brown.edu/articles/2019/02/aging

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