基因療法，是種透過修改疾病患者的特定基因突變以達到治療效果的新興療法。時下常提到的基因療法，也涵蓋了多種細胞免疫療法，如現在很熱門的 CAR-T、CAR-NK、TCR-T 療法，都是透過基因編輯技術來修改免疫細胞，再輸回癌症患者體內。而截至 2021 年 4 月底，已有 11 種基因相關療法被 FDA 核准上市 。
「常常有人問我，台灣未來有沒有自己的基因和細胞治療？我覺得一定有可能！但需要政府、學界、產業界把資源整合在一起，大家共同努力發展，才比較快。」前台大醫院院長、臺北醫學大學總顧問何弘能醫師給予肯定的答案。
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原本是婦產科權威的何弘能醫師是如何踏入基因治療研究、跨足產業界呢？一切從他擔任住院醫師的第一年所進行的研究說起，當時他的研究主題是「自體免疫跟懷孕的關係」。為了解答「母子的免疫系統不同，為什麼媽媽懷孕時，胎兒卻不會被媽媽排斥」的問題，他決定去美國匹茲堡大學病理部找尋答案，在這 3 年過程中，他發現免疫基因體學（immunogenomics）扮演很重要的角色，以這個角度切入去研究母親與胎兒排斥的關係，如果母親的基因型與胎兒基因型造成胚胎在著床時無法產生適切的免疫調適，就可能會流產。後來，他回台灣擔任主治醫師，也透過免疫基因體學來找出習慣性流產的原因。
然而，經過 3-4 年後，他發現免疫基因體學仍無法完全解決習慣性流產的問題，所以他又前往加州大學洛杉磯分校內科擔任研究員專注於細胞免疫學。回台以後，他再次投入試管嬰兒研究，進而發現很多試管嬰兒的失敗案例，其實不是胚胎的問題，而是媽媽的免疫反應而導致著床失敗。再來，他們為了解決不孕症的問題而建立 4 種胚胎幹細胞，試著把幹細胞變成卵或精蟲，來治療這些不容易懷孕的夫妻。
經過多年後，日本的山中伸彌（Shinya Yamanaka）教授於 2006 年透過調控 Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc 等基因，將一些細胞轉變為多功能誘導幹細胞（induced Pluripotent Stem Cells, iPSC），這種幹細胞就能分化成各種細胞，不僅能解決排斥問題，也能解決傳統胚胎幹細胞研究倫理疑慮，所以何醫師也開始研究 iPSC。然而，山中教授研究所誘導的 4 個基因都跟癌症有關，因此何醫師擔心用 iPSC 治療疾病會有導致癌症的風險。經過評估之後，他們決定以 iPSC 來建立特定疾病模型，來幫助後續研究人員來探討特定疾病的致病機制，以及透過該模型進行藥物篩選及開發。隨後，他們也於 2015 年將 iPSC 直接轉化為正常心肌細胞。
「從這些研究我看到了細胞治療和基因治療的可能性，因此從 2010 年開始與東京大學、京都大學、韓國大學和貝勒大學形成細胞治療聯盟。2015 年開始，我就去參加國際細胞治療協會，並且擔任副理事長，而協會也在 2018 年改名為國際細胞治療既基因治療協會，也因此讓我對基因和細胞治療產業有更深的瞭解。」何醫師說道。
藥廠透過併購進入基因和細胞療法產業
早期大藥廠會自行開發新藥或從學界買智慧財產權，然後從臨床前研究、臨床試驗 1-3 期開始做，但這條路很長，而且花很多錢。
基因和細胞療法的開發同樣需要大量時間和資金，但近幾年來國際大藥廠透過他們龐大的資金收購基因和細胞療法公司，加速進入基因和細胞療法領域，如 Gilead Sciences 收購 Kite Pharma，Bristol-Myers Squibb（BMS）收購 Juno Therapeutics，Eli Lilly 收購 Prevail Therapeutics 等。
「這些國際大藥廠有了基因和細胞療法開發技術後，再結合他們的資金、通路、臨床試驗的強項，就能快速立足在這個市場上。」何醫師點出近年來大藥廠跨足基因和細胞療法產業的關鍵。
臺北醫學大學總顧問 何弘能 醫師
台灣基因和細胞療法未來 3 大開發方向
除了目前正積極開發的 CAR-T、CAR-NK 之外，何醫師也提出台灣可以研究和開發的 3 大面向。
第一個是發展 CRISPR 基因編輯系統，現在準確度也越來越高，雖然仍有脫靶疑慮，但是相對準確與簡單。但若要做基因治療，不能太多個基因，以粒線體 DNA 編輯為例，巴金森氏症、阿茲海默症等神經退化性疾病重要的缺失或突變都發生在粒線體 DNA，因此如能透過 CRISPR 去修復粒線體基因，修復能量工廠，將能達到治療的效果。
第二個是透過基因編輯將癌細胞變回正常細胞。以往人們的觀念是一定要把癌細胞殺死，現在可以透過基因編輯來校正癌細胞的驅動基因突變，例如將 EGFR 肺癌細胞的 EGFR 突變、或是乳癌細胞的 HER-2 基因突變校正。
第三個是利用基因修復器官。舉例來說，心肌梗塞患者的部分心肌細胞破壞之後就會纖維化（fibrosis），這時就可以用 iPSC 的概念，透過基因編輯將纖維化的細胞，重新編輯為正常的心肌細胞，而此研究已經在動物研究已經得到證實。
因此除了 CAR-T 之外，這些基因和細胞療法在未來都可能實現的，何醫師相信台灣學界和產業一定有很多另類的想法可以去執行。
載體的設計和開發仍是台灣的瓶頸
「目前台灣開發基因和細胞療法的技術瓶頸是載體（vector）的設計和開發。」何醫師語重心長的說道。以 CAR-T 為例，台灣免疫學家和醫師都有設計出 CD-19 CAR-T、CD20 CAR-T 的能力，但台灣的研究能力和實驗室仍不足以開發出合適的 vector，而如果要向國外藥廠購買一個 CAR-T 的 vector，要排隊排 1 年半到 2 年。同樣地，基因治療也面臨類似的問題。
借鏡台灣科技產業，從生技代工到自主研發
台灣政府於 2018 年通過的《特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法》修正條文（特管辦法），讓國內細胞治療產業都往前走，只要安全且有效，少掉前面很多臨床試驗階段，降低開發時程和成本。
同時，台灣擁有世界頂尖的醫療水準以及防疫措施，可望吸引外資投資和海外優秀人才回台發展，加深基因和細胞療法研發的動能。
「台積電或其他半導體產業，為什麼現在那麼好，因為台灣一開始是做 CDMO（委託開發製造，Contract Development & Manufacturing Organization） 開始的。因此，我建議基因和細胞治療領域可以複製以前 ICT 產業的成功的例子，先從替人代工開始，得到國際大廠的認可，取得他們的關鍵技術（Know How），然後發展出屬於自己的產品。」何醫師說道。例如從 vector CDMO 開始，積極向國外 vector 大廠詢問 CDMO，再發展出自己的專屬 vector，有了專屬的 vector 之後，便可望吸引國外企業來投資，未來在基因和細胞療法的開發速度都可望大幅加速成長。
趕上美國、歐洲？ 整合政府、學界、產業的資源和力量
未來，台灣基因和細胞療法要趕上美國或其他歐洲大國，學界研究的整合、政府的支持、產業界資金投入和技術提升等 3 大環節缺一不可。
首先是學界研究的整合，「中研院在研發 CAR-NK、北醫在研發武裝型 T 細胞（armed T cell，又稱 BsAb-armed T，主要用 2 個單株抗體加到 T 細胞），都是各實驗室埋頭苦作，無法形成一個聯盟（Consortium） 集合大家的力量，尤其台灣市場相對小，要如何集中資源，這些都是我們必須去考量的」何醫師說道。
再來，政府可以透過國家型計畫和專案來鼓勵學界和產業界進行研發，並且透過法規鬆綁來縮短臨床試驗和產品上市的時程，進而降低學界和產業界研發成本和時間，最後是上市後的監察制度，以維持產品的品質和安全性。
產業界也必須預備足夠的資金和規劃好未來產品通路，跟學界、政府有良好的互動和溝通。
台灣有許多基因和細胞療法領域的人才和不錯的研發環境，只要能整合政府、學界、產業的資源和力量，相信在未來這場基因和細胞療法馬拉松賽跑中，脫穎而出。
延伸閱讀：台灣細胞治療發展優勢：頂尖醫療技術和特管辦法採訪/撰文：Parker Yang
審稿：Thomas F. Huang
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