細胞表面存在特異分子能協助免疫細胞輕鬆辨別敵友，其中也包含一些能觸發免疫系統攻擊的抗原，然而要想從數十萬分子中迅速找出這些抗原並沒有這麼簡單。
為此史丹佛大學 Sarafan ChEM-H 研究所團隊開發了一種新方法，透過模擬免疫細胞在宿主細胞上爬行時施加的力道，科學家將可以更快、更準確找到可能導致強烈免疫反應的目標抗原，進而開發更有效的癌症免疫療法。
廢物變黃金？乳酸可增強現行癌症免疫療法作用（基因線上國際版）用微珠系統模仿 T 細胞辨別 pMHCs 情境
T 細胞在體內巡邏時，會使用受體分子（T cell receptors）去讀取經過的其他細胞表面的特異分子，一旦從胜肽（peptides）及主要組織相容性複合體（major histocompatibility complexes, pMHCs）包裹的短蛋白質片段中檢測出異常，T 細胞就會開始尋找並殺死帶有這些外來特徵的細胞。
要從數萬至數十萬個非抗原分子中找出單個抗原胜肽，主要關鍵就在 T 細胞爬行時所施加的壓力。通常額外的壓力足以破壞受體和胜肽間的鏈結，但在抗原胜肽的情境中，鏈結反而會隨著滑動反應而增強。
研究人員認為，要想找出最佳的抗原-受體組合，就必須模擬鏈結受壓力的情境並測量 T 細胞活化，理想情況得數千次才能獲得足夠的可重複數據，但現行作法相對耗時，一天可能只能測量一種胜肽與數百個 T 細胞。
為了建造簡化系統加速流程，史丹佛團隊使用一種加熱會膨脹的材料打造微小珠子，將一些給定的肽鏈分子 pMHCs 附著在表面後，於每個珠子上放置一個 T 細胞，等待夠長時間讓受體與胜肽結合，再輕微加熱珠子。
珠子的膨脹增加了鏈結間的距離，藉此模擬 T 細胞沿著細胞滑動時所經歷的力，小組隨後再測量 T 細胞的活躍程度。由於每個珠子都有獨特顏色標記，團隊可以並行數百個獨立實驗，同時追蹤多個不同 pMHCs 情況，並透過每次運行拍下的影像，交叉參考哪些抗原導致最強的 T 細胞反應。
建立胜肽資料庫，加速鎖定免疫療法候選抗原
這套新方法能大幅加速檢測流程，團隊能在不到 5 小時內，測量 20 種獨特胜肽與數千個 T 細胞的相互作用。在功能展示中，研究小組運用 21 種獨特胜肽與一種 T 細胞受體，證實新平台觀察的胜肽活化與非活化結果與已知反應相同，同時更揭露一種過去未知的抗原，可以誘導強烈的 T 細胞反應。
除了加速流程，研究團隊也已經開始嘗試用新方法應對免疫療法中常見的挑戰。過去在實驗室中能與抗原形成最高親和力的 T 細胞受體，往往也會被體內的非抗原胜肽活化，這種危險的副作用可能導致健康細胞被殺死。透過研究團隊的技術，團隊對 T 細胞受體進行了表徵，並將其改造來可特異性辨別腫瘤抗原，而不會發生脫靶反應。
展望未來，團隊計劃建立收錄超過 1,000 種胜肽的資料庫，藉以找出新的抗原。研究作者 Polly Fordyce 相信，新平台將能改良靶向癌細胞 T 細胞的工程，並確定哪些抗原能夠有效活化患者 T 細胞來對抗癌症，有朝一日，還可以用於協助個人化免疫療法發展。
延伸閱讀：以淋巴結為目標，新 mRNA 癌症疫苗獲得更強免疫反應參考資料：
1. Nature Methods ,2022, https://www.nature.com/articles/s41592-022-01592-2
2. https://news.stanford.edu/2022/09/05/stanford-scientists-develop-new-method-faster-accurately-find-antigens-trigger-specific-immune-cells/
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