值得關注的標靶療法

標靶療法可針對腫瘤獨有的蛋白質表現或基因突變鎖定癌細胞進行打擊，對於傳統化療或放射線治療反應不佳的患者往往可帶來出奇的療效，因此標靶療法至今仍是非常熱門的研究領域。儘管適用標靶療法的癌症目前僅占一小部分，且即使腫瘤表現特定標的也未必表示患者一定會產生療效反應，但是隨著篩選目標與實驗技術的進步，標靶療法的研發能量可說是有增無減。下表整理近期已上市或即將上市的標靶療法，後續文中更針對富有特色的四項標靶療法深入說明，期能讓讀者一窺標靶療法的最新發展趨勢。

腫瘤種類	學名	商品名	作用機轉	所屬藥廠	美國FDA 核准情形
乳癌	Abemaciclib	Verzenio	抑制CDK4與CDK6，使癌細胞停留在細胞週期的S期，進而誘發細胞凋亡。	Eli Lilly	2017年9月
乳癌	Buparlisib + Fulvestrant		Buparlisib可抑制phosphoinositide 3-kinase (PI3K)，和雌性激素受體拮抗劑fulvestrant合併使用可增強彼此抗腫瘤的效果，並減少抗內分泌療法腫瘤的生成。	Novartis	Phase III
乳癌	Neratinib	Nerlynx	抑制human epidermal growth factor receptor 2 (Her2) 和epidermal growth factor receptor (EGFR) kinases，讓癌細胞停留在細胞週期的G1-S期之間。此外也可逆轉membrane-bound ATP transporter引起的多重抗藥性，增進化療藥物的療效。	Puma Biotechnology	2017年7月
乳癌	Ribociclib + Letrozole	Kisqali	Ribociclib為cyclin D1/CDK4和CDK6抑制劑，可抑制癌細胞的分裂並誘發凋亡；而letrozole為aromatase inhibitor，可抑制需要雌性激素之組織的生長。兩者同時使用可減少癌細胞的抗藥性。	Novartis	2017年5月
乳癌	Talazoparib		抑制PARP，使帶有BRCA1/2突變的癌細胞無法修復受損DNA而達到胞殺效果。Talazoparib為第二代PARP抑制劑，效力較第一代為強。	Pfizer	Phase III
乳癌	Sacituzumab govitecan		此為一抗體-藥物複合物，抗體部位可結合於Trop-2，並使複合體被內化後釋出毒物SN-38使癌細胞被毒殺。	Immunomedics	Phase III
肺癌	Brigatinib	Alunbrig	抑制ALK和EGFR，進而抑制腫瘤細胞生長。ALK是驅使非小細胞肺癌發生的主要因子，在正常的成人組織中不會表現，是一良好的藥物標的。	Takeda	2017年4月
肺癌	Epacadostat		抑制indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) 酵素逆轉腫瘤的免疫抑制作用並回復抗癌免疫反應。		Phase III
肺癌、膀胱癌	Durvalumab	Imfinzi	Durvalumab為一人類IgG1單株抗體，可選擇性阻斷programmed death ligand 1 (PD-L1) 和programmed death 1 (PD-1) 與CD80的結合，使T細胞得以辨認並殺死癌細胞。	AstraZeneca	膀胱癌：2017年5月。肺癌未核准。
卵巢癌	Niraparib	Zejula	抑制PARP1和PARP2，促使帶有BRCA1/2突變的癌細胞無法修復受損DNA而達到胞殺效果。	TESARO	2017年3月
卵巢癌	Rucaparib		抑制PARP酵素活性、增加PARP-DNA複合物的生成，導致癌細胞因DNA受損而凋亡。	Clovis Oncology	2016年12月
血癌	Midostaurin	Rydapt	抑制protein kinase C alpha (PKCalpha)、VEGFR2、KIT、PDGFR、與原生或突變的FLT3 tyrosine kinases，使癌細胞的增殖受到抑制，進而凋亡。	Novartis	2017年4月
血癌	Inotuzumab ozogamicin	Besponsa	此為一抗體-藥物複合物，抗體部位與CD22進行特異性結合後會被內化，接著釋出毒性物質ozogamicin導致癌細胞DNA斷裂而死亡。	Pfizer	2017年8月
血癌	Duvelisib		抑制PI3K δ與γ，影響PI3K/AKT/mTOR路徑干擾細胞週期調節、DNA修復、以及細胞凋亡。	Verastem	Phase III
血癌	Momelotinib		可抑制JAK1與 JAK2 Janus kinases，影響癌細胞的JAK-STAT訊息傳遞路徑。	Gilead	Phase III
惡性黑色素瘤	Binimetinib		抑制RAS路徑中的mitogen-activated protein kinase kinase (MAPKK)，影響癌細胞的生存。	Array BioPharma	Phase III
惡性黑色素瘤	Encorafenib		抑制BRAF使癌細胞停留在細胞週期的G1期，甚至可以誘使BRAFV600E黑色素瘤細胞老化。	Array BioPharma	Phase III
攝護腺癌	Apalutamide		為雄性素受體的競爭性拮抗劑。	Janssen Biotech	Phase III
類癌症候群	Telotristat etiprate	Xermelo	抑制tryptophan hydroxylase，該酵素參與serotonin生合成的速率決定步驟。	Lexicon Pharmaceuticals	2017年2月
有IDH突變蛋白的癌症	Ivosidenib		為isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) 抑制劑，可誘使細胞分化而影響癌細胞的生存。	Agios Pharmaceuticals	Phase III
多形性膠質母細胞瘤	Depatuxizumab mafodotin		此為抗體-藥物複合物，抗體部位與EGFR結合，內化至細胞後會釋放monomethyl auristatin F (MMAF) 這類tubulin抑制劑影響細胞骨架。	AbbVie	Phase III
肺癌	Rovalpituzumab tesirine		此為一抗體-藥物複合物，抗體部位與DLL3蛋白結合，內化至細胞後會釋放pyrrolobenzodiazepines (PBDs) 嵌入DNA的minor groove，干擾DNA的生理作用。	AbbVie	Phase III

PARPi：瞄準DNA修復基因帶有突變的癌細胞

由於75%的卵巢癌患者在診斷時已是第三期或第四期癌症1，且大部分接受過治療的患者會再度復發2，故這類癌症至今仍是一大威脅。不過近期臨床試驗結果顯示，PARP抑制劑 (PARPi) 這類標靶療法對於帶有BRCA基因突變的癌症患者具有明顯療效，且除了先天有突變者外，後天發生BRCA突變、BRCA基因出現表觀遺傳變化 (如promoter處高度甲基化)、或有其他雙股DNA修復相關基因異常者，對於PARPi都會有不錯的反應3。探究其機轉，BRCA蛋白 (包含BRCA1與BRCA2兩種蛋白質) 在雙股DNA破損 (DNA double-strand break，DSB) 的同源重組修復 (homologous recombination repair) 過程扮演重要角色4；而PARP也是修復受損DNA的重要蛋白質之一，因此兩者的運作如果都不正常，受損DNA便會無法修復而持續累積，終將導致癌細胞死亡。近年來更發現PARPi會使PARP1蛋白質停留在DNA受損處無法離開，逼使癌細胞只能使用會造成大範圍基因重組的修復方式，導致腫瘤細胞因功能失調而死亡5。目前PARPi中的olaparib已於2014年獲得美國FDA核准用於帶有BRCA突變的晚期卵巢癌，而rucaparib也在2016年獲准上市。針對帶有BRCA突變的胰臟癌和乳癌之臨床試驗也正在進行中，且效果更強的第二代PARPi (talazoparib) 也正在Phase III試驗驗證療效6。

Cabozantinib：多目標Tyrosine Kinase Inhibitor

晚期或轉移性腎細胞癌的預後相當差，治療選擇也不多。過去主要使用抗血管新生療法如sunitinib或pazopanib作為第一線治療，但在腫瘤表現MET與AXL受體的患者常常會產生抗藥性。新一代小分子藥物cabozantinib除了抑制血管新生相關的VEGF受體，同時還能抑制MET和AXL受體，過去是作為血管新生療法效果不佳的腎細胞癌患者之補救治療。不過近期發表的Phase II CABOSUN試驗結果顯示，cabozantinib明顯較sunitinib更能延長患者的無惡化存活時間，且兩者發生嚴重不良事件的比例相仿7；美國FDA也因此在2017年12月核准cabozantinib作為晚期腎細胞癌的第一線治療。

CDK4/6抑制劑：阻斷細胞週期

乳癌是全世界女性最常見也最常造成死亡的癌症；而儘管在診斷與治療已經有長足進步，但治療上仍有其限制存在8。在乳癌的各亞型中，最常見的管狀型2多會表現雌性素受體 (ER) 和/或黃體素受體 (PR)，雖然因此對荷爾蒙療法會有反應，但部分患者會對治療產生抗性。Cyclin D-dependent kinases (CDK) 4和6c會調控細胞週期從第一間期 (G1) 進入DNA合成期 (S期)，而該蛋白質在腫瘤細胞經常處於過度活化的狀態。具高度選擇性的CDK4/6抑制劑，如palbociclib、ribociclib、與abemaciclib，即瞄準此機轉並成功在臨床試驗展現其療效，從2015年起已陸續通過美國FDA核准，使用於荷爾蒙受體陽性、HER2陰性的晚期或轉移性乳癌患者。這三種藥物多是以合併療法的型式使用，不過根據近期的MONARCH1試驗結果，abemaciclib已核准以單一療法的型式用於先前已接受多重療法 (但必須未曾接受過CDK4/6抑制劑) 的乳癌患者。

Napabucasin：以腫瘤幹細胞作為目標

以上標靶療法都是針對癌細胞本身，但近年的發展趨勢已開始將目標轉向輔助和支援癌細胞生長的週邊細胞。接受傳統化療與放射線治療的患者常常會面臨療效不佳或癌症復發的問題，而這有很大一部分可歸咎於腫瘤幹細胞 (cancer stem cells，CSCs)。CSCs為腫瘤中的一小群細胞，一般認為是生長、轉移、以及對傳統治療產生抗藥性的主要根源，且與癌症復發有關。不過因為CSCs和普通幹細胞經常表現相同的表面蛋白與酵素，故找到CSCs獨有的特性作為藥物標的一直是很大的難題。Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) 為致癌轉錄因子，在許多癌症會特別活化，而研究指出STAT3在上述CSCs的各種活動中扮演著關鍵角色，因此其抑制劑具有臨床應用潛力。目前STAT3抑制劑napabucasin在近年陸續有重大進展，包含 Phase III CCTG-CO.23 試驗顯示napabucasin單一療法相較於安慰劑，更能延長磷酸化 STAT3 陽性之大腸直腸癌患者的整體存活時間9。Napabucasin也正以合併療法形式進行胃癌、大腸直腸癌、和轉移性胰臟管腺癌的 Phase III 試驗，預計近期會有初步結果發表，後續發展令人拭目以待。

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