目前，全世界有超過 5,000 萬人患有阿茲海默症，預計到 2050 年數量將達到近 1.52 億人；且每年新病例近 1,000 萬意味著每 3 秒鐘就有一例新病例，明顯將對社會和家庭增加不少負擔。然而，人類對阿茲海默症仍有許多不明之處，但多年研究指出類澱粉胜肽（Amyloid β-peptide, Aβ）沈積是檢測早期阿茲海默症的生物標記之一，因此多家藥廠皆試圖研發標靶類澱粉胜肽的相關藥物，提供阿茲海默症患者高品質的治療方式。
Eli Lilly（Lilly）日前於 2021 年阿茲海默氏症及巴金森氏症國際會議（AD / PD™ 2021）公布阿茲海默症單株抗體 donanemab（LY3002813）的第 2 期臨床試驗 TRAILBLAZER-ALZ（NCT03367403）結果。
Donanemab 大幅減緩患者認知功能（iADRS 評分）下降
該試驗結果指出 2 大重要突破，其一是能大幅減緩阿茲海默症患者日常生活與認知能力評分（Alzheimer’s Disease Rating Scale, iADRS) 下降（評分越低代表病症越嚴重），其二是可清除澱粉樣蛋白斑（amyloid plaque）、降低 tau 蛋白不正常沈積，且延緩患者認知與生活能力降低。相關數據也刊登於《New England Journal of Medicine》。
用藥長達 72 周，觀察第 76 周與基準數據比較
TRAILBLAZER-ALZ 招募 272 名有 tau 蛋白與類澱粉蛋白沈積的早期阿茲海默症患者，並每 4 周讓試驗組使用 donanemab，前 3 次注射 700mg，後續皆注射 1,400 mg 直至第 72 周。
觀察第 76 周數據可發現，donanemab 組 iADRS 的下降比例較對照組慢 32%（−6.86 vs. −10.06），且試驗組在第 36 周時首次出現明顯變化。至於類澱粉蛋白沈積現象，有 40% 試驗組在第 6 個月不再出現不正常類澱粉蛋白，第 18 個月時數量達到 68%。
另外，donanemab 在次要試驗終點的臨床失智評估量表 – 總分（Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes, CDR-SB）、阿茲海默症認知次要量表（ADAS-Cog 13）、阿茲海默症日常生活活動量表（Alzheimer’s Disease Cooperative Study-instrumental Activities of Daily Living, ADCS-iADL）、簡易心智量表（Mini-Mental State Examination, MMSE）分析中，也達到 20% 至 40% 的減緩效益，且發現 donanemab 能減緩 tau 蛋白在阿茲海默症患者重點腦區的沈積。
Donanemab 的安全性數據
在 TRAILBLAZER-ALZ 中，donanemab 的安全性數據與第 1 期類似，不良事件包含澱粉樣蛋白相關影像異常（amyloid-related imaging abnormalities edema, ARIA-E）相關的腦水腫和 ARIA-H 相關的微出血（7.6%）、中樞神經性表面血鐵質沈積症（13.7%）、噁心（10.7%）、注射相關反應（7.6%）等。
ARIA-E 的發生時段集中於 donanemab 組用藥後的 12 周內，有 26.7% 患者出現相關症狀。而試驗組中，有 30.5% 患者因不良事件停止用藥，50% 患者因 ARIA 相關事件暫停臨床試驗。
研究未來走向
目前 Donanemab 已達到主要試驗終點，但次要臨床試驗的數據並未能有效支持 donanemab 的有效性與安全性。接下來，donanemab 得進入更大型、比 76 周更久的臨床試驗。
延伸閱讀：與 Sanofi 打對台！Lilly 攜 Rigel 研發 RIPK 1 抑制劑參考資料：
1. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-donanemab-slowed-alzheimers-disease-progression-phase-2
2. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2100708
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