將功補過?造成肺部發炎囊腫纖維化的驅動因子可望成為治療標的

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囊腫纖維化是一種會損害呼吸和消化的遺傳性疾病,其造成的肺損傷是不可逆的,如導致肺部黏液累積,包裹住細菌使患者更易受到感染。隨著時間的推移造成症狀的惡化,感染通常會伴隨患者度過餘生。耶魯大學的研究團隊發現了肺部因慢性發炎受損,導致囊腫纖維化 ( cystic fibrosis, CF ) 的驅動因子,可望成為未來肺部疾病的治療標的。

在他們新的研究中,發現了一種稱為單核細胞 ( monocyte ) 的白血球細胞是如何啟動肺部持續發炎,和肺組織損傷的分子鏈 ( molecular chain ) 事件;還發現一種標靶單核細胞的藥物,能夠減緩囊腫纖維化小鼠模型中組織持續損傷,顯示它可能成為未來囊腫纖維化的有效治療方法。相關研究結果發表於 <Cell Reports> 上。

在生命初期,在感染成為問題之前,發炎已經開始

慢性發炎是囊腫纖維化的另一種併發症。耶魯大學醫學院兒科學副教授、該研究的資深作者 Emanuela Bruscia 博士說:「患有囊腫纖維化的嬰兒外觀看起來沒有問題,呼吸功能也正常,但事實上這種疾病已經讓肺部有發炎症狀,而且黏液已經開始累積。」

在過去十年中,囊腫纖維化的新療法已幫助患者將預期壽命延長到 50 歲以上。新療法稱為 CFTR 調節劑,是針對導致囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白( cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR ) 進行調節,也就是調節囊腫纖維化跨膜電導劑。但是,雖然 CFTR 調節劑有助於清除肺部黏液並維持肺功能,但它們並不能完全解決發炎的問題。

在這項新研究中,研究人員分析了從晚期囊腫纖維化患者身上採集的肺部組織,發現在組織損傷區域存在大量單核細胞,數量是健康肺部的 5 至 10 倍之多。為評估單核細胞在囊腫纖維化中的作用,他們藉由慢性肺部發炎的小鼠模型,觀察到與囊腫纖維化患者相似的肺損傷和肺功能下降。

他們發現單核細胞一旦隨血液進入肺部,就會釋放化學的誘劑 ( attractants ) ,將另一種稱為嗜中性白血球 ( neutrophils ) 的免疫細胞引導進入肺部。嗜中性白血球胞會導致組織損傷。這種情形若發生在健康的肺部,是一種對感染的正常免疫反應,一旦嗜中性白血球和單核細胞的工作完成,這些細胞就會沉默離開。但研究發現在囊腫纖維化中,這些細胞有極強的發炎特性,又處於無法離開和無法保持沉默的環境中,因此它們會繼續產生這些發炎介質。

由於單核細胞和嗜中性白血球在免疫反應中具有關鍵作用,因此完全去除它們並無益處,尤其是對於患有囊腫纖維化並與長期與慢性肺部感染作戰的患者而言。相反,研究團隊希望瞭解如何降低被召集到肺部的單核細胞數量,並將其量降低到等同於健康肺部的數量。

CCR2 抑製劑在不阻斷所有單核細胞的前提下,減緩組織受損程度

在他們的小鼠模型中,他們測試了一種稱為 CCR2 抑製劑 ( CCR2 inhibitor ) 的小分子。在囊腫纖維化肺中發現的過量單核細胞表面有一種稱為 C-C 趨化因子受體 2 ( C-C chemokine receptor type 2 ) 或 CCR2 的蛋白質,該蛋白質作為訊號檢測器。當一種趨化因子的免疫訊號與 CCR2 結合時,可以讓單核細胞移動到需要的地方。而用該藥物抑制 CCR2,研究人員能夠收集到小鼠肺部的單核細胞數量減少,並減緩組織受損程度。更重要的是,CCR2 抑製劑並沒有阻斷所有的單核細胞,只是使其數字接近健康水平。

研究團隊目前將 CCR2 抑製劑進行其他疾病(如癌症)的臨床試驗,因這項研究的結果表明,它們也可以有效治療囊腫纖維化中發現的慢性發炎;同時,持續評估 CCR2 抑製劑在囊腫纖維化模型中的有效性,研究它們如何在肺部感染的情況下發揮作用,並找出最有效類型。

延伸閱讀:OmniSpirant 及 EVerZom 合作研發,結合細胞外囊泡的基因療法!

參考資料:
1. https://news.yale.edu/2022/12/13/driver-cystic-fibrosis-lung-inflammation-yields-target-treatment

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