抑制癌症多重抗藥性基因MDR1總是失敗?!科學家新發現:免疫細胞因此受損

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在日增月益的癌症研究發展下,人們與癌症的對抗漸漸轉變為持久拉鋸戰,擁有更多治療選項的同時,癌症抗藥性的發生也無可避免。而抗藥性會讓腫瘤惡化更甚,演變出非專一性的多重抗藥機制,用以對抗各式化療藥物的追擊。過往十數年,科學家致力研究多重抗藥性基因 multidrug resistance-1, MDR1,試圖阻擋這個基因的產物 MDR1 醣化膜蛋白功能來消滅多重抗藥性,卻總是未能成功,如今新研究發現關鍵答案。

多重抗藥性基因 MDR1

由人類 multidrug resistance-1 或稱為 ATP-binding cassette sub-family B member 1 (ABCB1) 基因所轉錄轉譯的蛋白 MDR1,被發現同源於許多物種如真菌、細菌與動物中,顯示其在演化上的重要性。此膜蛋白在人體中表達於許多器官,藉由多樣化的分子結合力作為泵浦蛋白,將有害物送出細胞外;MDR1 因此常見於腎臟、血腦障壁等組織或器官中。也在2008年被發現,會被癌細胞利用來送出化療藥物,逃過藥物毒殺,幫助腫瘤抵抗藥物。因此成為了許多癌症的標靶選項。 

難以捉摸的 MDR1 蛋白?在免疫系統有重要功能

雖然已知多重抗藥機制並且加以治療,但 MDR1 抑制劑臨床試驗卻始終未能成功。根據日前發表在 The Journal of Experimental Medicine 的新研究指出,過往試驗失敗告終很可能是因為,先前未能仔細確認 MDR1 在正常細胞的功能,所以未能達到預期療效。由於 MDR1 一直沒有專一性抗體可以進行染色標記,想確認其表現量和位置,只能透過間接觀察 MDR1 運送的小分子,但 MDR1 是廣泛型泵浦蛋白,運送的分子種類繁多,間接觀察的結果往往不夠精準。研究團隊製造了MDR1 螢光標記基因 [MDR1-reporter allele (Abcb1aAME)],並轉殖到小鼠中,因此成功得到 MDR1 在各個階段各種不同細胞中的表現量。因此發現了 MDR1 在 CD8 抗原陽性細胞毒殺性T淋巴球 (CD8+ cytotoxic T lymphocytes, CTL) 中的重要功能。新的基因工具讓科學家能在老鼠模型中分析MDR1基因表達情形,他們發現 MDR1 會特別地大量表現在 CTL 中,而若是將之去除,或是利用抑制劑來壓制 MDR1 作用,就會使這些白血球細胞失去抵禦病毒與細菌感染的能力。

實驗還發現血球細胞中的毒殺性淋巴球們會靠著 Runx 轉錄因子 (Runt-related (Runx) transcription factors) 來調控 MDR1 持續性表達。MDR1 的功能對 CD8+ 初始 T (CD+ naïve T cell) 細胞的發育,還有感染後作用性 CTL 的聚集和記憶性 CTL 的保護作用都不可或缺,而這些 CTL 往往也是對抗癌細胞的免疫系統主力,因此研究團隊推斷,利用阻斷 MDR1 來制衡抗藥性,同時也會損害患者體內 CTL 主導的免疫功能,因此沒有辦法達到抗癌效果。研究團隊也發現在 MDR1 缺失的 CTL 中,自噬作用 (autophagy) 以及細胞凋亡 (apoptosis) 相關的蛋白表現量會增加,暗示 MDR1 在免疫細胞中,會透過幫助粒線體正常作用,幫助細胞對抗氧化壓力,來維持細胞正常生長複製。並且對 CTL 的免疫功能,以及 CTL 記憶細胞的長久記憶都是不可或缺的。因此研究總結,MDR1 抑制劑如果能夠選擇性只標靶癌細胞,就有可能達到消滅多重抗藥性的效果,確實是化療抗藥性癌症的一大福音。

延伸閱讀:消滅抗藥性癌症!CHK1抑制劑展現新潛力 

參考資料:

https://rupress.org/jem/article/doi/10.1084/jem.20191388/151682/Physiological-expression-and-function-of-the-MDR1

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