腸道微生物新發現:自閉症與腸道發炎有關?CRISPR 「集體編輯」微生物基因組

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人體的腸道微生物數量高達 10 兆至 100 兆,微生物組成不僅影響腸道的消化吸收,腸道微生物平衡失調更會造成許多疾病。

近期哈佛大學醫學院(Havard Medical School)與麻省理工學院(MIT)聯合研究指出,自閉症者多同時患有腸道發炎,這與母親在懷孕過程中感染發炎影響胎兒腦部發育、以及胎兒的免疫功能有關,相關成果發佈於《Immunity》。

來自皮膚的微生物,是開發保養品新未來?(基因線上國際版)

母鼠發炎反應影響小鼠腸道發炎

為了了解母親發炎反應對胎兒腦部發育造成的影響,該團隊在小鼠模型中,以母體免疫活化作用(maternal immune activation, MIA)誘導幼鼠對腸道發炎的反應,他們將能模擬病毒感染的聚肌胞苷酸(Poly I:C)注射至母鼠體內。

結果觀察到自閉症小鼠在出生前就產生腦部異常,出生後更有腸胃道發炎的現象。而同樣由接受 MIA 母鼠生下、沒罹患自閉症的小鼠,在出生後也出現腸胃道發炎。

接著他們在無菌環境中,也就是讓母鼠體內或體表不帶有微生物條件下設計第 2 階段的實驗:分別讓接受 MIA 刺激組、控制組母鼠懷孕。結果在無菌環境下誕生的小鼠,和上述第 1 階段實驗一樣都有腸道發炎症狀。

母鼠 IL-17a 細胞因子造成小鼠免疫改變

造成小鼠腸道發炎的分子機制,是因為母鼠體內高濃度 IL-17a 細胞因子。IL-17a 是一種促發炎細胞因子。當母鼠被誘導感染,小鼠的輔助型 T 細胞會被 IL-17a 活化,形成也能分泌 IL-17a 細胞因子的 Th17 細胞,進而改變小鼠腸道微生物組成,並增加患有自閉症機率。

圖片來源《Immunity》

CRISPR 「集體基因編輯」微生物叢

近期與腸道微生物有關另一研究進展,是由 Jennifer Doudna 教授等執行,以 CRISPR 進行微生物「集體基因編輯」(community editing)。這項發佈於《Nature Microbiology》實驗透過將微生物以條碼編碼,可做到用 CRISPR 改變腸道微生物菌叢、或者植物根系數以萬計微生物基因組。

利用跳躍子編碼、編輯微生物基因

研究團隊先以 ET-seq(environmental transformation sequencing)技術,利用跳躍子(transposon)基因隨機嵌入微生物基因組,藉此選定要執行基因編輯的微生物群。

接著研究人員以 CRISPR-Cas 為基礎,設計出可標靶微生物特定 DNA 片段、並嵌入標有條碼跳躍子的 DART(DNA-editing All-in-one RNA-guided CRISPR Cas Transposase)系統。在嬰兒糞便分離出的 14 種微生物群中,DART 系統可針對會造成疾病的大腸桿菌群(E. Coli)進行特定性基因編輯。

未來此種小規模的集體基因編輯技術,將能用於編輯人工的、或者簡單微生物組成。例如以微生物體調節腸道健康,或者應用於作物培育,透過改變微生物環境使作物利於生長。

延伸閱讀:腸道菌相失衡導致結腸發炎,糞便微生物移植可治療?

參考資料:
1. https://hms.harvard.edu/news/gut-brain-connection-autism
2. Immunity, 2021; https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(21)00496-9
3. https://news.berkeley.edu/2021/12/06/crispring-the-microbiome-is-just-around-the-corner/
4. Nature Microbiology, 2021; https://www.nature.com/articles/s41564-021-01014-7.epdf?sharing

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