mRNA 技術龍頭莫德納上週宣布與義大利醫藥集團 Recordati 達成協議，雙方將針對莫德納旗下用於治療罕見代謝疾病丙酸血症的試驗性療法 mRNA-3927 展開策略合作，共同推動其最終階段臨床開發以及後續的全球商業化佈局。適逢 2026 年 Recordati 將迎來百年華誕，此次合作案的時機可謂別具意義，象徵這家從家庭藥局起家的老牌企業已蛻變為罕見疾病治療領域的全球領航者。
根據協議條款，莫德納將繼續主導 mRNA-3927 的臨床開發與生產製造。日後該候選療法若獲得監管機構核准上市，Recordati 則將利用其成熟的全球基礎設施主導其全球商業化銷售。財務安排方面，莫德納將率先得到 5,000 萬美元的預付款。隨著 mRNA-3927 達成特定的開發與監管里程碑，他們將額外獲得最高達 1.1 億美元的款項，此外還包括未來的銷售里程碑金及分層權利金。
認識丙酸血症 —— 致命的遺傳代謝病
丙酸血症（Propionic Acidemia，PA）是一種極其罕見且危及生命的體染色體隱性遺傳代謝疾病（Autosomal recessive metabolic disorders），全球發生率約為 10 萬至 15 萬分之一。患者體內的粒線體缺乏關鍵酵素「丙醯輔酶 A 羧化酶（Propionyl-CoA carboxylase，PCC）」。PCC 酵素由 α（PCCA）和 β（PCCB）兩個次單元組成，負責催化特定生物分子的分解代謝。臨床上常以口訣「VOMIT」來記憶五種受影響的代謝前驅物：纈胺酸（Valine）、奇數碳脂肪酸（Odd-chain fatty acids）、甲硫胺酸（Methionine）、異亮胺酸（Isoleucine）及蘇胺酸（Threonine）。
PA 患者由於 PCCA 或 PCCB 基因突變，體內 PCC 無法正常運作甚至完全缺乏，導致丙醯輔酶 A（propionyl-CoA）、2-甲基檸檬酸（2-methylcitrate）及 3-羥基丙酸（3-hydroxypropionate）等代謝物在體內異常堆積，繼而造成毒性效應。臨床症狀通常極為嚴重且涉及多重器官系統。新生兒在出生後數天內即可能發病，出現「代謝性中風（Metabolic strokes）」，症狀包括嘔吐、嗜睡、癲癇發作及高血氨症（Hyperammonemia），若未及時治療，病情恐迅速惡化，陷入昏迷甚至死亡。除了急性代謝代償失調事件（MDEs）外，有害代謝物長期累積亦會造成嚴重後遺症，如心肌病變、反覆發作的胰臟炎及智力發展遲緩。目前 PA 在臨床上尚沒有可解決根本病因的療法，現行治療方案只能緩解症狀。另外為避免發病，患者務必盡可能減低前述「VOMIT」物質的攝取，故此日常必須嚴格控制飲食（例如限制高蛋白食物），生活品質難免大受影響。
修復代謝路徑，從根源改善病程
mRNA-3927 的問世標誌著代謝缺陷治療領域的一次典範轉移。有別於傳統小分子藥物僅能緩解症狀，mRNA-3927 屬於創新的「細胞內酵素替代療法（Intracellular Enzyme Replacement Therapy）」。該療法利用莫德納專有的脂質奈米顆粒（LNP）載體技術，包覆兩條分別編碼正常人類 PCCA 與 PCCB 次單元的 mRNA。在此機制中，LNP 不僅能保護脆弱的 mRNA 免於在血液中被降解，更能協助藥物精準遞送，使 mRNA 能進入肝細胞內部以發揮功用。
經靜脈輸注給藥後，LNP 會將其搭載的 mRNA 釋放至肝細胞的細胞質中。隨後，患者自身的細胞機制會將這些 mRNA 轉譯為功能正常的 PCCA 與 PCCB 蛋白，最終在粒線體內組裝成具活性的 PCC 酵素。這相當於將患者的肝臟轉化為一座「酵素工廠」，藉以修復有缺陷的代謝路徑，使他們能有效分解及處理丙酸。
目前 mRNA-3927 已進入臨床 1/2 期，首次在人體執行的 PARAMOUNT 多國多中心試驗也持續進行中。根據在 2024 年發表的期中數據，該療法顯示出良好的安全性，急性 MDEs 發生頻率顯著減少，受試者生活品質也有所提升。再者，這款創新療法避免了部分以病毒為載體的基因療法伴隨的永久性基因組整合風險，並有望能提供可依據患者需求調整劑量的「可調式」治療方案。
莫德納致力拓展罕病佈局，擴大影響力與治療可近性
莫德納執行長 Stéphane Bancel 較早前曾明言公司將不再投資新的後期（3 期）疫苗臨床試驗，未來研發重心將轉移至個人化癌症疫苗與罕病療法。因此這次與 Recordati 的合作案與莫德納的方針完全吻合，也反映他們並非單純追求垂直整合的商業模式，而是抱持「以擴大治療可近性為優先」的戰略思維，致力開拓罕病療法佈局。Bancel 強調，雖然公司在 mRNA 的研發與製造端擁有領先全球的技術優勢，但是對於罕病療法的商業化推廣，他們極度仰賴高度專業化且深耕多年的支援網絡。他在受訪時指出：「Recordati 在罕病藥物商業化方面擁有深厚的專業知識，也具備成熟的全球基礎設施，這將有助於我們在 mRNA-3927 獲准上市後，能以最快速度將藥物帶給有迫切需求的患者。」
就產品與技術層面而言，這項合作案的意義不僅止於丙酸血症。若 mRNA-3927 取得成功，將驗證「肝臟儲存庫（Liver Depot）」概念的可行性，即利用肝臟作為生物反應器來生產治療性蛋白質。這將大幅降低莫德納其他代謝罕病產品線的開發風險，例如針對甲基丙二酸血症（Methylmalonic Acidemia）的 mRNA-3705，以及未來的肝醣儲積症（Glycogen storage disease）療法。
在財務層面而言，這筆交易不僅為莫德納帶來可觀的資金，得以支持更廣泛的產品線開發。更關鍵的是，透過將候選藥品交由擁有專責代謝疾病銷售團隊的夥伴負責推廣，能顯著降低產品商業化過程中的執行風險，確保資源效益最大化。
奠定百年里程碑，Recordati 迎來罕病治療新篇章
對於 Recordati 來說，這項合作案無疑是其邁入百年里程碑的最佳獻禮。該公司執行長 Rob Koremans 指出，此交易不僅強化了 Recordati 在代謝疾病領域的歷史傳承，更與其致力於解決未滿足醫療需求的企業使命完美契合。隨著雙方共同推進研發，全球生技業界正密切關注預計於 2026 年發布的關鍵臨床數據，這將是驗證 mRNA 技術能否從「一次性疫苗」延伸至「長期慢性罕病治療」的重要試金石。若 mRNA-3927 最終成功獲得 FDA 藥證，將有望成為首款能從根源治療丙酸血症的「疾病修飾療法（Disease-modifying therapy）」。
參考資料：
1. https://www.modernatx.com/en-US/media-center/all-media/blogs/recordati-collaboration-globally-commercialize-investigational-propionic-acidemia-therapy
2. https://www.taiwannews.com.tw/news/6292791
3. https://rarediseases.org/rare-diseases/propionic-acidemia/
4. https://trials.modernatx.com/study/?id=mRNA-3927-P101
5. https://www.nature.com/articles/s41586-024-07266-7
6. https://trials.modernatx.com/study/?id=mRNA-3705-P101
7. https://trials.modernatx.com/study/?id=mRNA-3745-P102
