革蘭氏陰性菌（gram-negative）是容易產生多重抗藥性的細菌類別，它們會在細菌外層建立起一道能阻擋宿主免疫系統、抗生素攻擊的防護膜，當有抗藥性基因型的細菌快速傳播造成病患用藥選項受限，引發相關病症包括肺炎、血液感染、以及手術部位感染等。
過去已知革蘭氏陰性細菌外膜為脂多醣（lipopolysaccharide）防護構造，由脂質和糖類組成，但既有研究不清楚脂質與糖類是如何結合的。
美國哥倫比亞大學（Columbia University）最新發佈在《Nature》期刊中指出，已發現了負責連結脂質與糖類的跨膜酵素 O-antigen ligase，未來只要透過阻止脂多醣組裝機制，就能開發出抑制防護膜生成、緩解細菌抗藥性的藥物。
微生物將開創醫美產品新未來？（基因線上國際版）發現催化脂多醣合成的關鍵酵素
為了在觀察細菌脂多醣在原子層級上構造，研究團隊採用冷凍電子顯微技術分析，提出催化脂多醣合成的 O-antigen ligase 兩種不同構型。在得知其構造後，他們進一步結合遺傳、生化分析，了解到 O-antigen ligase 如何定位脂質與糖類，以及如何結合兩者。
此種酵素催化脂多醣的最後步驟，是由 O-antigen ligase WaaL2 催化完成，WaaL2 ligase 主要分佈於重金屬土壤細菌 Cupriavidus metallidurans。團隊發現 WaaL2 有 12 個穿膜螺旋結構，並且其在革蘭氏陰性菌細胞膜與外膜之間主要分佈 α-螺旋結構，α-螺旋中有許多保守序列蛋白，例如 構成 GT-C 型糖基轉移酶（glycosyltransferase），是催化脂多醣合成的重要構造。
可設計抑制脂多醣合成的藥物
本研究指出細菌生成抗藥性構造的最後關鍵步驟酵素，將來可透過抑制此機制設計脂多醣外膜合成的藥物，以減輕多重抗藥性與重複感染的疾病困境。
此外，研究也發現革蘭氏陰性菌合成脂多醣外膜的過程為持續降解、修復的建構方式，這意味著在細菌生命週期裡有相當多機會可以破壞外膜合成，提升了藥物介入的可行性。
延伸閱讀：細菌抗藥機制有望破解？藥物運輸蛋白的結構轉換是關鍵參考資料：
- https://www.cuimc.columbia.edu/news/study-unlocks-key-success-drug-resistant-bacteria
- Nature, 2022; https://www.nature.com/articles/s41586-022-04555-x
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