《Nature》破解多重抗藥性機制,阻止細菌形成脂多醣外膜!

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革蘭氏陰性菌(gram-negative)是容易產生多重抗藥性的細菌類別,它們會在細菌外層建立起一道能阻擋宿主免疫系統、抗生素攻擊的防護膜,當有抗藥性基因型的細菌快速傳播造成病患用藥選項受限,引發相關病症包括肺炎、血液感染、以及手術部位感染等。

過去已知革蘭氏陰性細菌外膜為脂多醣(lipopolysaccharide)防護構造,由脂質和糖類組成,但既有研究不清楚脂質與糖類是如何結合的。

美國哥倫比亞大學(Columbia University)最新發佈在《Nature》期刊中指出,已發現了負責連結脂質與糖類的跨膜酵素 O-antigen ligase,未來只要透過阻止脂多醣組裝機制,就能開發出抑制防護膜生成、緩解細菌抗藥性的藥物。

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發現催化脂多醣合成的關鍵酵素

為了在觀察細菌脂多醣在原子層級上構造,研究團隊採用冷凍電子顯微技術分析,提出催化脂多醣合成的 O-antigen ligase 兩種不同構型。在得知其構造後,他們進一步結合遺傳、生化分析,了解到 O-antigen ligase 如何定位脂質與糖類,以及如何結合兩者。

此種酵素催化脂多醣的最後步驟,是由 O-antigen ligase WaaL2 催化完成,WaaL2 ligase 主要分佈於重金屬土壤細菌 Cupriavidus metallidurans。團隊發現 WaaL2 有 12 個穿膜螺旋結構,並且其在革蘭氏陰性菌細胞膜與外膜之間主要分佈 α-螺旋結構,α-螺旋中有許多保守序列蛋白,例如 構成 GT-C 型糖基轉移酶(glycosyltransferase),是催化脂多醣合成的重要構造。

可設計抑制脂多醣合成的藥物

本研究指出細菌生成抗藥性構造的最後關鍵步驟酵素,將來可透過抑制此機制設計脂多醣外膜合成的藥物,以減輕多重抗藥性與重複感染的疾病困境。

此外,研究也發現革蘭氏陰性菌合成脂多醣外膜的過程為持續降解、修復的建構方式,這意味著在細菌生命週期裡有相當多機會可以破壞外膜合成,提升了藥物介入的可行性。

延伸閱讀:細菌抗藥機制有望破解?藥物運輸蛋白的結構轉換是關鍵

參考資料:

  1. https://www.cuimc.columbia.edu/news/study-unlocks-key-success-drug-resistant-bacteria
  2. Nature, 2022; https://www.nature.com/articles/s41586-022-04555-x

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