導言
2025 年 12 月 1 日，Regeneron Pharmaceuticals, Inc. 與 Tessera Therapeutics, Inc. 宣布達成全球合作協議，共同開發和商業化 TSRA-196，這是一種針對 Alpha-1 胰蛋白酶缺乏症 (AATD) 的體內基因編輯療法。這項合作結合了 Regeneron 在遺傳學、基因藥物和臨床開發方面的長期專業知識，以及 Tessera 在 Gene Writing™ 和非病毒傳輸平台方面的開創性技術。
AATD 及其現有治療方案
Alpha-1 胰蛋白酶缺乏症 (AATD) 是一種遺傳性疾病，主要由 *SERPINA1* 基因突變引起，影響美國和歐洲約 20 萬人。AATD 患者體內無法產生足夠的 Alpha-1 胰蛋白酶 (AAT) 蛋白，這種蛋白的主要功能是保護肺部免受炎症和損傷。AATD 會導致肺氣腫、肝病等嚴重健康問題。
目前，AATD 的治療方法主要集中在緩解症狀和延緩疾病進展，包括使用支氣管擴張劑、皮質類固醇和氧氣療法來管理肺部症狀。對於晚期肺病患者，肺移植可能是一種選擇。此外，還有一種稱為「擴增療法」的治療方法，通過靜脈注射 AAT 蛋白來提高患者體內的 AAT 水平。然而，這些治療方法都無法解決 AATD 的根本原因，且需要長期甚至終身使用。
TSRA-196：一次性基因編輯療法
TSRA-196 是一種潛在的一次性治療方法，旨在精確校正導致 AATD 的基因突變。Tessera 預計在年底前向美國食品藥品監督管理局 (FDA) 提交 TSRA-196 的新藥研究 (IND) 申請。
合作細節
根據協議，Tessera 將獲得 1.5 億美元的預付款，其中包括 Regeneron 的現金預付款和股權投資。兩家公司將以 50:50 的比例分攤全球開發成本和未來利潤。Tessera 將主導首個人體試驗，而 Regeneron 將主導後續的全球開發和商業化。
臨床前數據
臨床前數據顯示，TSRA-196 在小鼠和非人類靈長類動物中表現出持久、高保真的肝臟編輯效果，且沒有生殖系或脫靶編輯，並具有良好的耐受性。這些數據支持 TSRA-196 進入臨床試驗。關鍵的依賴因素包括成功的 IND 批准、首個人體安全性數據，以及肝臟靶向編輯轉化為患者有意義的 AAT 蛋白恢復的確認。
CRISPR Therapeutics 的 SyNTase 基因編輯技術
除了 Regeneron 和 Tessera 的合作，CRISPR Therapeutics 也在積極開發針對 AATD 的基因編輯療法。CRISPR Therapeutics 將在歐洲基因與細胞治療協會 (ESGCT) 2025 年年會上展示其創新的 SyNTase 基因編輯平台的臨床前研究結果。SyNTase 技術將緊湊型 Cas9 蛋白與新設計的一類聚合酶整合在一起，旨在提高基因編輯的精確性和效率。
SyNTase 平台的優勢
臨床前研究表明，SyNTase 編輯具有潛力成為校正 AATD 遺傳基礎的領先治療方法。SyNTase 編輯在 *SERPINA1*-E342K 人肝細胞模型中產生高水平的編輯 (高達 95%)，且未檢測到任何可檢測的 (<0.5%) 脫靶效應。在一項人源化小鼠模型中，封裝在脂質納米顆粒 (LNP) 中的 SyNTase 編輯組件能夠通過單次靜脈注射 (≤0.5 mg/kg) 實現高效、特異性和潛在的治癒性基因校正，且具有良好的安全性。在 AATD 的定制人源化大鼠模型中，SyNTase 編輯實現了 E342 突變的有效基因校正，>70% 的 mRNA 校正和 >3 倍的總血清 AAT 上調，超過了已建立的臨床保護閾值。
CTX460：CRISPR Therapeutics 的 AATD 候選藥物
CRISPR Therapeutics 的 AATD 項目被命名為 CTX460™，是首個使用 SyNTase 編輯的候選藥物，預計將於 2026 年年中進入臨床試驗。CTX460 在 AATD 疾病模型中顯示出顯著的療效，實現了超過 90% 的 mRNA 校正和 5 倍的總 AAT 水平增加。
市場前景與競爭格局
AATD 擴增療法市場預計將在未來幾年內持續增長。診斷工具的進步和對 AATD 認識的提高正在推動市場增長。目前，市場上主要的 AATD 擴增療法產品包括 Glassia、Aralast NP、Prolastin C 和 Zemaira/Respreeza。Grifols、Shire PLC、Kamada Ltd. 和 CSL Ltd. 是市場上的主要參與者。
Regeneron 和 Tessera 的合作以及 CRISPR Therapeutics 的 SyNTase 平台為 AATD 的治療帶來了新的希望。這些基因編輯療法具有解決 AATD 根本原因的潛力，並可能為患者提供一次性、持久的治療選擇。
總結與研判
Regeneron 與 Tessera 攜手開發 TSRA-196，以及 CRISPR Therapeutics 推進 SyNTase 基因編輯技術，代表了 AATD 治療領域的重大進展。儘管這些療法仍處於早期開發階段，但臨床前數據顯示出令人鼓舞的結果。如果這些療法在臨床試驗中證明安全有效，它們有可能徹底改變 AATD 的治療方式，為患者提供更好的生活品質。
然而，基因編輯療法也面臨著一些挑戰，包括脫靶效應、免疫反應和長期安全性等問題。因此，需要進行嚴格的臨床試驗來評估這些療法的安全性和有效性。此外，基因編輯療法的成本也是一個重要的考慮因素。如果這些療法獲得批准，它們的價格可能會很高，這可能會限制患者的獲取。
總體而言，Regeneron、Tessera 和 CRISPR Therapeutics 在 AATD 基因編輯療法方面的努力值得期待。隨著這些療法的進一步開發和完善，我們有理由相信，AATD 患者的未來將會更加光明。
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原始資料來源: GO-AI-6號機 Date: December 1, 2025
