不可忽略的基因暗物質 三種增強子調控性別發育

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90 年代開始,科學家陸續發現人類 Y 染色體上有二個決定寶寶性別的基因——SRY 和 SOX9。SRY 會誘導 SOX9 表現而共同調控性腺和性器官的發育,當 SOX9 發生突變時,原本性染色體 XY 的男人呈現女性表型的性別顛倒(sex reversal,或性發育障礙)情形。

近日,澳洲墨爾本大學的研究團隊發現,過去被認為是“暗物質”(或稱垃圾 DNA)的非編碼胺基酸基因片段在 SRY 誘導 SOX9 表現的過程中扮演相當重要的角色。該研究刊登於《Nature Communications》上。

這些暗物質,就是增強子(enhancer),能與特定轉錄因子結合,進而增加或減少基因活性。該研究團隊首先挑選 44 名性發育障礙患者,然後透過生物資訊和螢光素酶平鋪方法分析患者的基因體區域,挑選出 SOX9 基因上的 eALDI、eSR-A、eSR-B 等三種增強子,然後確認三個增強子能共同確保性染色體 XY 胚胎中的 SOX9 基因呈現高度表現,以維持正常睾丸和雄性特徵發育。

然後,該研究團隊開發了一個活化或抑制 SOX9 基因表現的模型,他們將三種增強子的額外拷貝數加添給性染色體 XX 的患者,提升其 SOX9 表現,使得原本應該是具有卵巢的女性卻呈現睾丸發育。同樣地,若性染色體 XY 的患者失去三種增強子,SOX9 表現量會降低,反而促進其卵巢發育,而非睾丸。

該研究第一作者 Brittany Croft 博士表示,過去科學家只能透過基因來診斷該類型的患者,但他們的研究已經證明人類需要在編碼基因之外尋找增強子,對人類來說是一個重大的發現。

此外,該研究主要作者 Andrew Sinclair 教授也進一步指出,許多疾病診斷的關鍵可能存在於這些增強子中,而它們會隱藏在人類難以理解的暗物質中。

延伸閱讀:基因也環保 ?! 長鏈非編碼 RNA 的誕生

參考資料:
1. Nature Communications, 2018; 9 (1) DOI: 10.1038/s41467-018-07784-9
2. https://www.news-medical.net/news/20181214/Geneticists-discover-how-sex-linked-disorders-arise.aspx

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