預測免疫治療後的存活率! 腫瘤突變負荷量(TMB)可望成為新藥試驗新指標

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腫瘤突變負荷量*(tumor mutational burden, TMB)為近年來預測及診斷免疫療法反應的新寵兒。2017 年,CheckMate-026 三期臨床試驗結果指出,與 PD-L1 相比,選擇 TMB 作為 Opdivo 治療 NSCLC 的生物標記,能更好地區分獲益人群。隨後,CheckMate-032 試驗結果再次證實了 TMB 表現與 PD-1 抗體藥(Opdivo)或 CTLA-4 抗體(Ipilimumab)的療效呈正相關。隔年,CheckMate-227 臨床試驗也將 TMB 視為一生物標記。

*在腫瘤的基因外顯子編碼區的每一兆鹼基中,發生置換和插入/缺失突變(非同義突變)的總數,即是 TMB。簡單來説,就是腫瘤細胞 DNA 上究竟承載了多少突變。

由過去研究得知 TMB 對於預測所有癌症對免疫治療的反應非常重要,但到目前為止,所擁有的只是來自小型研究和臨床試驗的數據,而且主要是肺癌和黑色素瘤。

延伸閱讀:AACR 2018 年會大焦點 免疫療法臨床試驗化零為整共抗肺癌

不只預測免疫療效,更能預測患者存活率

1月14日,紐約 Memorial Sloan Kettering 癌症中心的研究團隊發表在《Nature Genetics》上的研究結果提供最新的證據,再次證明具有高腫瘤突變負荷量(TMB)的腫瘤比較低 TMB 的癌症患者更容易對免疫檢查點抑製劑(immune checkpoint inhibitor, ICI)產生反應,更重要的是,他們也發現較高的體細胞 TMB(前 20%)的患者經治療後,有較佳的總體存活率。

該研究團隊分析了 1662 名接受免疫檢查點抑製劑治療的晚期癌症患者(第 IV期或具轉移性)和 5371 名非免疫檢查點抑製劑治療患者的臨床和基因體數據,並且他們使用次世代定序來分析(MSK-IMPACT)所有患者的腫瘤樣本,其中包含黑色素瘤和乳癌等十種不同的癌症。

然而,TMB 仍有其他問題需進一步解決,例如計算腫瘤基因體中的突變需要對整個基因體或其中的部分進行進序,用於解釋結果數據的不同 DNA 定序方法和算法可產生相互矛盾的結果。目前尚不清楚是否所有突變都應該被平等預估,或者是否有些突變比其他突變更能引發免疫反應。

Cowen 投資銀行的生物科技分析師 Chris Shibutani 表示,儘管 TMB 存在上述問題,一些製藥公司已開始在其免疫療法的臨床試驗中納入測量 TMB 的檢測。然而,結果瑕瑜互見。

延伸閱讀:2018 ASCO 現場報導(二):癌症免疫治療時代來臨

參考資料:
1. www.oncologiatoracica.it/public/AACR2018/AACR-18-B.pptx
2. https://www.medscape.com/viewarticle/888968
3. Nature Genet. 2019. https://doi.org/10.1038/s41588-018-0312-8.
4. https://www.nature.com/articles/d41586-019-00143-8

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