用人類遺傳學把「疾病成因」和「藥物線索」串起來，並把關鍵的免疫系統元件（像 HLA/MHC 與 TCR）放到單細胞（single-cell）的座標上，有望進一步看清體細胞突變（somatic mutation）與病毒整合（endogenous virus integration）如何改變免疫反應與疾病風險。

在北醫大藥學院主辦的「2025 年國際藥學研討會」（International Conference on Pharmacy, 2025）中，張偉嶠院長邀請日本東京大學（University of Tokyo）岡田隨象（Yukinori Okada）教授分享其近年以全基因體關聯性研究（GWAS）、HLA/TCR 免疫基因體學與單細胞定序為核心的方法，如何從生殖系與體細胞系兩條線同時拆解免疫相關疾病，並將結果公開資料庫化，推動建置從 GWAS 走向藥物發現（GWAS-to-drug discovery）的可重複實踐的基礎研究系統。

他亦簡介日本人體生物資料庫（Biobank Japan）累積約 26 萬人的龐大資源、跨 200 多表型的分析，以及 COVID-19 大流行期間建立的日本 COVID-19 聯合隊（Japan COVID-19 Task Force）與超過 6,000 名患者資料所帶來的新洞見。

把 HLA 訊號與 TCR 限制，當成免疫遺傳學的「地圖與指南針」

在多種免疫相關表型的 GWAS 中，第 6 號染色體的主要組織相容性複合體（MHC）/人類白血球抗原（HLA）區域一再出現高峰，如類風濕性關節炎（RA）。

他表示，透過 HLA 推算（HLA imputation）可以深入至胺基酸層級的精準定位，可將風險同位基因與特定胺基酸殘基對應到臨床亞型（如血清陽性/陰性 RA），凸顯結構—功能—風險三者的連動。

更進一步，單細胞 eQTL（single-cell QTL）顯示 HLA 與 T 細胞受體（TCR）在疾病狀態下存在限制性配對與交互作用，並且在 COVID-19 等案例中呈現情境式依賴的 TCR 使用差異。

這套如同「放大鏡」的方法，讓研究者能把 GWAS 的群體統計投影到單細胞層級的高解析度，從而鎖定更可能的致病細胞型（causal cell types）。

白話比喻（請點擊展開）

尋找自體免疫疾病的「犯罪現場」

想像一下，我們的身體是一座巨大的城市，而像「類風濕性關節炎」這樣的自體免疫疾病，就是一場混亂的暴動。免疫系統的警察（T 細胞）失控了，開始攻擊自己的市民（關節組織）。科學家的任務，就是要找出這場暴動的起源地（是哪個基因出問題？）和主謀（是哪種細胞在作亂？）。

第一步：地圖 (The Map) — 從 GWAS 到 HLA 精準定位

1. 衛星空拍圖（GWAS）:

  • GWAS（全基因體關聯性分析）就像是用衛星對整座城市進行大規模空拍。科學家比較數千名病患和健康人的基因組，發現絕大多數的暴動熱點（遺傳風險訊號），都集中在一個特定的行政區——「第 6 號染色體上的 MHC/HLA 區域」。
  • 結論： 我們知道了暴動大致發生在哪個「里」，但這個範圍還是太大了，我們不知道是哪一條街、哪一棟樓。

2. 高解析度街景圖（HLA Imputation）:

  • HLA 推算 (HLA imputation) 就是我們的「放大鏡」或「高解析度地圖」。這項技術讓我們能從模糊的「里」，直接放大到暴動的確切「門牌號碼」。
  • 深入至胺基酸層級： 它甚至能告訴我們，是這棟建築（HLA 蛋白）上的哪一塊磚頭（特定的胺基酸）出了問題，才導致了暴動。
  • 臨床意義： 科學家發現，不同的「壞磚頭」，會對應到不同類型的暴動（例如，血清陽性 vs. 陰性的類風濕性關節炎）。這就建立了「結構（壞磚頭）—功能（引發錯誤）—風險（對應疾病亞型）」的清晰連結。

至此，我們手上已經有了一張極其精確的「犯罪地圖 (HLA Map)」，標示出了問題的根源所在。

第二步：指南針 (The Compass) — TCR 的限制性配對

有了地圖，我們知道「哪裡」出事了，但還不知道「誰」在那裡出事，以及「如何」出事。這時，我們需要一個「指南針」來指引方向。

1. 免疫警察的「識別證掃描器」 (TCR):

  • HLA 分子 就像是我們細胞的「識別證（ID Card）」，它會把細胞內部的狀況（一些蛋白質片段）展示在細胞表面。
  • T 細胞 則是免疫警察，它身上帶著一個獨一無二的「掃描器 (TCR)」，專門用來檢查這些識別證。

2. 指南針失靈 (TCR 限制性配對):

  • 當地圖上的那個「壞磚頭」出現時，細胞的「識別證」就變形了。
  • 這時，只有特定型號的掃描器（特定的 TCR）會對這個變形的識別證產生「錯誤反應」，把它當成是外來的威脅，從而拉響警報，發動攻擊。
  • 這種「特定的識別證 (HLA) 只能被特定的掃描器 (TCR) 辨識」的現象，就是所謂的「限制性配對」。它就像一個失靈的指南針，把警察帶往了錯誤的方向——去攻擊自己的同胞。

3. 犯罪現場的監聽器 (Single-cell eQTL):

  • 單細胞 eQTL 技術 就像是在每個細胞上都安裝了超高靈敏度的「監聽器」。
  • 透過這個技術，科學家終於可以「聽到」並證實：在發炎的關節組織裡，確實是那些帶著特定「失靈指南針 (TCR)」的 T 細胞警察，正在與那些掛著「變形識別證 (HLA)」的細胞進行激烈的互動。
  • 這項技術讓我們能把群體的統計數據（地圖），投影到單一細胞的真實互動情境中（指南針的運作）。

最終目的地：鎖定致病的元兇 (Causal Cell Types)

當我們把「高解析度地圖 (HLA)」和「失靈的指南針 (TCR)」這兩項情資結合起來時，一切就真相大白了。

我們不僅知道是哪個基因的哪個位置（胺基酸）出了問題，還知道是哪一種特定的 T 細胞，因為這個問題而被錯誤地啟動，成為了引發疾病的「致病細胞型」（Causal cell type）。

總結來說，此套技術利用「HLA 精準定位」這張地圖，和「TCR 限制性配對」這個指南針，成功地在複雜的免疫系統暴動中，找到了真正的「犯罪起源地」與「核心肇事者」，為未來開發更精準的標靶藥物，提供非常重要的線索。

體細胞突變的新拼圖：克隆性造血、Loss of Y 與疫苗抗體反應

岡田團隊檢視 COVID-19 疫苗抗體濃度（vaccine antibody titers）的遺傳架構，除在 MHC（chr6）與免疫球蛋白重鏈常數區（IGH constant region，chr14q）發現生殖系變異與抗體強度的關聯，亦納入體細胞突變與克隆性造血（clonal hematopoiesis）的影響；結果顯示，在 MHC 與 IGH 區域的體細胞事件與抗體反應顯著相關，且與感染性疾病風險上升相呼應。

值得注意的是，Y 染色體喪失（loss of Y）在年長男性中常見，與 COVID-19 疫苗血清陽性率（seropositivity）下降與感染風險上升相連動，點出「年齡 × 性別 × 體細胞變異」三者交織的免疫脆弱性。

為了解體細胞事件的細胞靶點，團隊以單細胞圖譜呈現哪一類細胞帶有染色體臂缺失/獲得（例如 1p loss、15q gain），並在單核球（monocyte）中觀察到慢性發炎（chronic inflammation）相關路徑的促進效果；另有個案的 B 細胞呈現單一 BCR 擴增且辨識性不足，暗示其對感染反應低效。

此外，團隊也分析粒線體異質性（mitochondrial heteroplasmy），發現特定錯義變異在單核球聚集，並影響血液分離後各細胞分層的比例。總結來看，「哪一種突變」以及「哪一種細胞」將決定免疫表現的方向，而這需要系統性的持續建立相對應的資料庫。

找到內源性病毒與自體免疫之間的關聯！公開研究成果資料，並進行藥物再定位

長期以來，病毒與自體免疫之間的交互指紋難以釐清。團隊回溯全基因體定序（WGS）中的非人類讀段，定量外源/內源性病毒訊號，鎖定人類疱疹病毒 6A/6B（HHV-6A/6B）的內源性整合（endogenous integration），特別是 HHV-6B 在系統性紅斑狼瘡（SLE）與肺泡蛋白沉積症（pulmonary alveolar proteinosis）中的具有高度表達，也與疾病的嚴重程度呈現高度相關。

基因體層面的關聯分析支持整合位點可落在第 22 號染色體長臂（22q）附近的端粒相關區域（telomere/pheromone-like region），且不同族群整合位點可能不同。進一步的噬菌體展示顯示，帶有 HHV-6B 的個體對病毒特定序列位置產生獨特抗體反應，顯示免疫輪廓自出生就與正常狀態有所不同（偏移）。同時，在重症型 COVID-19 與自體免疫疾病中可見抗病毒抗體分布譜系（antiviral antibodies）的廣泛變化，強化病毒—免疫—宿主遺傳的三角拉鋸。

在建置開放資料與工具方面，岡田團隊與合作者將跨 200+ 表型的 GWAS 結果公開於 thb.jp 等平台；另建立 Osaka Atlas Immune Cell（OASIS）資源，把群體尺度的突變資訊準確投影至單細胞層級，並以此做細胞類型統計（cell-type statistics）；在藥物發現路線上，提出「由基因到藥」的自動化網絡與表現動態比對策略：先透過 eQTL 整合從 GWAS 估測組織與各種疾病表現差異（case–control expression changes），再與化合物擾動轉錄體（compound perturbation transcriptomes）做負相關比對，由此在藥物再定位（drug repositioning）中篩出候選機會；其工具 TRANSFER 即為此思路的實作，並已在中風等領域與動物/患者 iPS 體系進行驗證並整合至應用。

整體而言，GWAS 已從「發現學」轉為「基礎設施」——具有開放性、整合性、可重複利用，為後續藥物研發鋪路。在台灣方面，張院長也進一步表示，AI 製藥是目前國科會的重要方向，這不僅是製藥產業發展的新方向，更關乎國家醫藥體系的戰略韌性。

核心觀點速讀

  • GWAS／全基因體關聯研究已成公共基礎設施：跨族群、跨表型、公開資料庫（thb.jp）驅動後續分析與再利用。
  • HLA/MHC（人類白血球抗原/主要組織相容性複合體）：免疫辨識核心座標，GWAS 常見強峰。
  • HLA/MHC × TCR的情境限制是理解免疫失衡的關鍵；單細胞投影把風險訊號「落地到細胞」。
  • 體細胞變異（CH、loss of Y、mtDNA 異質性）直接影響疫苗反應與感染風險，且作用細胞型特異。
  • 克隆性造血（clonal hematopoiesis, CH）：隨年齡上升的體細胞突變＋克隆擴增，與多種疾病風險相連。
  • Loss of Y（Y 染色體喪失）：與疫苗血清陽性率降低、感染風險增加相關。
  • IGH（免疫球蛋白重鏈）14q：東亞/日本族群特有的變異與疫苗/流感抗體降低關聯。
  • HHV-6B 內源性整合與自體免疫活動度相關；抗病毒抗體譜映照病毒—宿主—遺傳三方拉扯。
  • TRANSFER／表現動態負相關策略：以 eQTL + 化合物轉錄體輔助藥物再定位與候選優選。
  • TCR（T 細胞受體）：與 HLA 呈現限制性關係，疾病下的使用圖譜會有所改變。
  • 單細胞定序（single-cell sequencing）與單細胞投影（projection to single-cell）：把群體遺傳資訊精準落點到細胞種類。

編輯結語

岡田教授的探討主軸沿著「資料規模 × 解析維度」兩軸展開：一方面靠樣本庫與公開平台擴大 GWAS 的涵蓋度；另一方面以單細胞與 eQTL 整合提高解析度，讓基因—細胞—表型—藥物之間的微妙連結更可以被驗證。

其中，體細胞突變對免疫功能的細胞類型特異性影響，與病毒序列的內源性整合對免疫輪廓的長期塑形，提供超越傳統生殖系分析的關鍵補強。當然，在因果方向與族群差異仍需前瞻性研究與多中心複驗以進行釐清；但就「從基因到藥」的研發渠道而言，開放數據＋系統化整合已初露可行之道。