揭露癌細胞酸性防禦機制,美新研究或革新腫瘤治療

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美國德州大學西南醫學中心(UT Southwestern Medical Center,UTSW)團隊近期的一項研究發現,癌細胞會向週遭釋放比過去所知更多的酸性物質。科學家形容,這種高酸度的微環境使癌細胞築起一道「酸性圍牆(acid wall)」並將之包圍,藉以抵禦免疫細胞的攻擊,不但會削弱人體對腫瘤的免疫反應,也恐令免疫療法效果大打折扣。

研究團隊由 UTSW 屬下的 Harold C. Simmons 綜合癌症中心終身教授高金明(Dr. Jinming Gao)博士帶領,其研究成果早前已於知名期刊《自然生物醫學工程》(Nature Biomedical Engineering)中發表。團隊的新發現不僅有助深化科學家對腫瘤微環境(Tumor microenvironment)的認知,也有可能為腫瘤治療策略帶來重大變革。

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腫瘤微環境呈弱酸性,癌細胞內外也有兩極化差異

腫瘤組織周圍的微環境具弱酸性、pH 值顯著低於正常人體組織。例如靜止狀態下的肌肉組織平均 pH 值約為 7.4,呈現弱鹼性且波動幅度極小,而惡性腫瘤的微環境 pH 值約為 6.8(另外有說是在 6.0-6.9 之間)。雖然這種特殊現象多年來已在癌症研究領域中廣為所知,然而,癌細胞如何承受和適應酸性微環境帶來的壓力、以及它們的行為模式如何受其影響,科學界仍然所知甚少。

在這項開創性研究中,高金明教授的團隊從多款人類和小鼠的腫瘤中採集細胞樣本,種類包括肺癌、乳癌、黑色素瘤和膠質母細胞瘤(Glioblastoma,一種侵襲性腦腫瘤),搭配一種名為 Pegsitacianine 的奈米螢光染劑進行影像分析。這種診斷用染劑對酸鹼度變化敏感,在健康組織的微環境下不會有反應,當 pH 值下跌至 5.3 或以下才會發出螢光。

UTSW 的研究人員發現,染劑在給藥後會於腫瘤組織中積累,並在癌細胞面向外面環境的一側發出螢光,但另一側則不會發出螢光,也就是說腫瘤細胞內外的酸度有明顯差異。高金明教授形容,研究顯示癌細胞周圍呈現一種「兩極化的酸度(polarized extracellular acidity)」,這種現象昔日在科學界未被識別出來,但實際上在腫瘤組織頗為常見。團隊又留意到,癌細胞周圍的 pH 值之所以會下降至能夠讓 Pegsitacianine 發出螢光,是因為癌細胞會將乳酸分泌到腫瘤邊緣的個別區域,接下來乳酸電離會釋出水合氫離子(Hydronium ions),導致酸度顯著增加。

癌細胞可築起酸牆,抵禦免疫細胞攻擊

腫瘤生長和增殖需要大量額外能量和物質,因此癌細胞經常在基因層面上作重新編程(Reprogramming),以調整其新陳代謝模式、增加對葡萄糖的攝取和利用以滿足需求。癌細胞會偏向使用糖解作用(Glycolysis)取代一般正常細胞的有氧循環,較高的糖解速率會導致過量的乳酸產生,繼而引起前述細胞內外兩極化的酸度差異。

當癌細胞被這種局部酸性的微環境包圍,就會猶如形成一道保護屏障,使免疫細胞(特別是細胞毒性 CD8+ T 細胞)難以浸潤到腫瘤組織並攻擊癌細胞。尤有甚者,高教授的團隊在實驗室試驗中發現,暴露於高酸性環境的 CD8+ T 細胞在數小時內死亡,意味著癌細胞可以借助這道「酸牆」逃避免疫系統的監視和攻擊,使人體針對各種腫瘤的自然防禦機制無用武之地。

針對酸牆調整策略,有望革新腫瘤治療

高金明教授指出,UTSW 研究團隊的新發現有望開拓一些新的研究方向,例如探討癌細胞如何調控酸性物質分泌以造成兩極化酸度差異、癌細胞如何耐受連免疫細胞也無法存活的高酸性環境、或者如何抑制癌細胞分泌酸性物質以削弱其防禦力,從而讓 T 細胞能將癌細胞一舉殲滅。

另一方面,根據團隊過去的研究成果,乳酸根離子(乳酸電離後產生的共軛鹼)可以增強免疫細胞的抗腫瘤活性。高教授認為,將乳酸轉化為乳酸鹽以促進免疫攻擊是一個具發展潛力的治療策略。再者,UTSW 和另一些研究機構目前正嘗試利用腫瘤組織酸度較高的特性來探索潛在癌症療法,例如可在腫瘤內部釋放化療藥物的 pH 敏感型載體。高教授表示,與此相關的後續研究操作或許需要因應此次新發現而更新,藉以配合這種特殊的腫瘤微環境。

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參考資料:
1. https://www.nature.com/articles/s41551-024-01178-7 
2. https://profiles.utsouthwestern.edu/profile/76088/jinming-gao.html 
3. https://www.mohw.gov.tw/cp-5275-72857-1.html 
4. https://onconano.com/onconano-medicine-announces-positive-phase-2-data-for-pegsitacianine-as-an-adjunct-to-cytoreductive-surgery-of-peritoneal-carcinomatosis/ 
5. https://www.utsouthwestern.edu/newsroom/articles/year-2024/april-acid-wall-cancer-cells.html 
6. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2667394022000326 
7. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S237277052300089X 

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