WNT 訊號傳導通路在胚胎發育、組織穩態和細胞增殖中扮演著關鍵角色。然而，當這個精密的系統失調時，便可能導致癌症的發生和發展。近年來，科學家們對 WNT 訊號傳導在癌症中的作用有了更深入的了解，並積極開發針對該通路的標靶治療。本文將深入探討 WNT 訊號傳導的分子機制、其在癌症中的作用，以及目前正在開發的標靶治療策略。
WNT 訊號傳導通路的分子機制WNT 訊號傳導通路是一個複雜的細胞訊號傳導網絡，涉及多種蛋白質和分子。該通路的核心是 WNT 配體，它是一組分泌型糖蛋白，可以與細胞表面的 Frizzled (FZD) 受體結合。FZD 受體與 LRP5/6 共受體形成複合物，激活胞內的 Dishevelled (Dvl) 蛋白。
Dvl 的激活抑制了 Axin/APC/GSK3β 複合物的活性。在沒有 WNT 訊號的情況下，這個複合物會磷酸化 β-catenin，導致 β-catenin 被泛素化並降解。然而，當 WNT 訊號激活通路時，Axin/APC/GSK3β 複合物的活性受到抑制，β-catenin 便得以累積在細胞質中。
累積的 β-catenin 隨後進入細胞核，與 TCF/LEF 轉錄因子結合，形成轉錄複合物。這個複合物可以激活 WNT 靶基因的表達，這些基因參與細胞增殖、分化和存活等過程。
WNT 訊號傳導在癌症中的作用
WNT 訊號傳導通路的異常激活與多種癌症的發生和發展有關，包括結直腸癌、乳腺癌、肺癌、白血病和黑色素瘤等。在許多癌症中，WNT 通路的激活是由於 APC 基因的突變引起的。APC 是一種腫瘤抑制基因，參與 Axin/APC/GSK3β 複合物的形成。APC 基因的突變導致 β-catenin 無法被有效降解，進而導致 WNT 通路的持續激活。除了 APC 基因的突變外，其他基因的突變也可能導致 WNT 通路的異常激活。例如，RSPO 基因的擴增或融合可以導致 WNT 配體的分泌增加，從而激活 WNT 通路。此外，FZD 受體或 LRP5/6 共受體的突變也可能導致 WNT 通路的異常激活。
WNT 通路的激活在癌症中扮演著多重角色。它可以促進細胞增殖、抑制細胞凋亡、促進血管生成和促進腫瘤轉移。因此，抑制 WNT 通路被認為是一種有潛力的癌症治療策略。
針對 WNT 通路的標靶治療策略
近年來，科學家們開發了多種針對 WNT 通路的標靶治療策略。這些策略可以分為以下幾類：
WNT 配體抑制劑：
這類藥物可以阻斷 WNT 配體與 FZD 受體的結合，從而抑制 WNT 通路的激活。例如，OMP-54F28 是一種 WNT 配體陷阱，可以與多種 WNT 配體結合，阻止它們與 FZD 受體結合。OMP-54F28 在臨床試驗中顯示出一定的抗腫瘤活性，但同時也存在一些副作用。
FZD 受體抑制劑：
這類藥物可以阻斷 FZD 受體的活性，從而抑制 WNT 通路的激活。例如，Vantictumab 是一種針對多種 FZD 受體的單株抗體。Vantictumab 在臨床試驗中顯示出一定的抗腫瘤活性，但同時也存在一些副作用，例如骨骼相關的副作用。
β-catenin 抑制劑：
這類藥物可以阻斷 β-catenin 與 TCF/LEF 轉錄因子的結合，從而抑制 WNT 靶基因的表達。例如，PRI-724 是一種 β-catenin 抑制劑，可以與 β-catenin 結合，阻止它進入細胞核。PRI-724 在臨床試驗中顯示出一定的抗腫瘤活性，但同時也存在一些副作用。
PORCN 抑制劑：
PORCN 是一種 O-酰基轉移酶，參與 WNT 配體的棕櫚酰化修飾。棕櫚酰化修飾對於 WNT 配體的分泌和活性至關重要。PORCN 抑制劑可以阻斷 WNT 配體的棕櫚酰化修飾，從而抑制 WNT 通路的激活。例如，LGK-974 是一種 PORCN 抑制劑，在臨床試驗中顯示出一定的抗腫瘤活性。
臨床試驗的進展與挑戰
儘管針對 WNT 通路的標靶治療在臨床前研究中顯示出良好的效果，但在臨床試驗中卻面臨著一些挑戰。
副作用：
WNT 訊號傳導通路在正常組織中也扮演著重要角色，因此，針對 WNT 通路的標靶治療可能會引起一些副作用。例如，Vantictumab 引起的骨骼相關副作用限制了其臨床應用。
耐藥性：
癌細胞可能會通過多種機制產生對 WNT 訊號傳導抑制劑的耐藥性。例如，癌細胞可以通過上調其他訊號傳導通路來繞過 WNT 通路的抑制。
生物標記物：
目前缺乏可靠的生物標記物來預測哪些患者可以從 WNT 訊號傳導抑制劑中獲益。這使得臨床試驗的設計和患者的選擇變得更加困難。
未來展望
儘管存在一些挑戰，但針對 WNT 通路的標靶治療仍然具有巨大的潛力。未來的研究方向包括：
開發更具選擇性的 WNT 訊號傳導抑制劑：
開發只針對癌細胞中的 WNT 通路，而不影響正常組織的 WNT 通路，可以減少副作用。
開發聯合治療策略：
將 WNT 訊號傳導抑制劑與其他抗癌藥物聯合使用，可以提高治療效果，並減少耐藥性的發生。
尋找可靠的生物標記物：
尋找可以預測哪些患者可以從 WNT 訊號傳導抑制劑中獲益的生物標記物，可以提高臨床試驗的成功率。
深入了解 WNT 訊號傳導通路的分子機制：
深入了解 WNT 訊號傳導通路的分子機制，可以發現新的藥物靶點。
總結與研判
WNT 訊號傳導通路在癌症的發生和發展中扮演著重要角色。針對 WNT 通路的標靶治療具有巨大的潛力，但同時也面臨著一些挑戰。目前，多種針對 WNT 通路的標靶治療策略正在開發中，並在臨床試驗中進行評估。儘管存在一些副作用和耐藥性的問題，但隨著研究的深入，我們有理由相信，針對 WNT 通路的標靶治療將在未來的癌症治療中發揮重要作用。
目前，WNT 通路抑制劑的開發和應用仍處於發展階段。雖然一些藥物在臨床試驗中顯示出一定的療效，但副作用和耐藥性仍然是需要克服的重要障礙。 未來，更精準的靶點選擇、聯合治療策略以及生物標記物的應用，將有助於提高 WNT 通路抑制劑的療效，並減少副作用，最終為癌症患者帶來新的治療希望。 同時，深入研究 WNT 通路的分子機制，發現新的藥物靶點，也是未來研究的重要方向。
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原始資料來源: GO-AI-6號機 Date: October 27, 2025
