抗癌藥物與抗體療法方興未艾之際，抗體藥物複合體（Antibody-Drug Conjugates, ADCs）更是扛起新一代標靶藥物的大旗，透過精準組合抗體、連接子與細胞毒性小分子藥物三大結構，將藥物直接送進癌細胞。本文旨在介紹 ADC 的組成設計與作用機制，解析它如何精準鎖定癌細胞殺傷、減少副作用，並成為癌症治療的新希望。
ADC 的組成三部件，連接子兩效應成關鍵
ADC 是一種結合單株抗體靶向特異性和細胞毒性藥物效力的新型抗癌藥物。ADC 的理想目標是將細胞毒性藥物精確地送至癌細胞，同時儘可能減少對健康組織的副作用。一般而言，ADC 分成三大部分：
單株抗體（Monoclonal Antibody, mAb）：抗體是 ADC 的靶向組成部分，負責識別和結合癌細胞表面表達的特定抗原。這種特異性結合確保細胞毒性藥物優先鎖定腫瘤細胞，從而最大限度地減少對健康組織的脫靶效應。目前使用的抗體主要為 IgG 亞型，因其具有良好的藥物動力學特性和免疫效應功能。
細胞毒性小分子藥物 （Cytotoxic Payload）: 也稱為有效載荷 ，是 ADC 的殺傷力組成部分，負責誘導癌細胞死亡。這些藥物通常比傳統化療藥物更有效，並且由於其靶向遞送，因此可以在更高的劑量下給藥。常用的細胞毒性藥物包括微管蛋白抑制劑例如 Maytansinoids, Tubulysins, Auristatins, Mertansine，DNA 損傷劑例如 calicheamicin, duocarmycin, pyrrolobenzodiazepine，以及其他具有不同作用機制的藥物如免疫調節劑如 TLR agonists。
連接子 （Linker）: 連接子將抗體和細胞毒性藥物連接在一起，並在 ADC 的穩定性和藥物釋放中過程中扮演重要角色。連接子設計上能區分為可分解或不可分解兩類型。可分解的連接子在特定條件下（例如腫瘤微環境中的酶）被酶分解，從而釋放細胞毒性藥物達成殺死目標癌細胞的任務。不可裂解的連接子則需要抗體在癌細胞內被降解後才能釋放藥物。連接子的選擇取決於多種因素，包括靶向抗原、細胞毒性藥物和預期的作用機制。
值得注意的是，連接子在設計上一般希望能為複合體提供或改善下列特性：屏蔽效應（Shielding effect），和遮蔽效應（Masking effect）這兩大關鍵特性能解決傳統 ADC 開發所面臨的多項挑戰。屏蔽效應透過在載荷周圍建立保護層，防止藥物在血液中提前釋放，並確保其在到達腫瘤部位後有效釋放。
遮蔽效應則透過降低載荷的疏水性，提高溶解度，降低聚集（Aggregation）風險，過度疏水的小分子細胞毒殺藥物會驅動 ADC 聚集，而使用親水性連接子可抑制聚集，提升產品穩定性。此外改善藥物動力學（PK），非聚集的 ADC 在循環中不易被清除系統（如補體、巨噬細胞）捕捉，因而半衰期延長、腫瘤累積增加。並且降低非專一性毒性（Off-target Toxicity）：疏水性區域容易與血漿蛋白或正常組織產生非專一性交互，導致有效載荷提前釋放或在健康組織聚集而產生毒性；親水性修飾可避免提前釋放，減少非必要傷害。
ADC 的作用機制，如何到達目標並殺死癌細胞
ADC 作用機制是多步驟的過程組成，大多數 ADC 的給藥方式為靜脈注射，藉由循環系統到達腫瘤部位，通過受體介導的內吞作用 （endocytosis）而內化（internalization）進入腫瘤細胞內，形成包含ADC–抗原複合物的早期胞內體（early endosome）。早期胞內體在與溶酶體（lysosome）融合之前，會先發展成次級胞內體（late endosome）。對於具有可裂解接頭（cleavable linkers）的ADC，裂解作用可能會先發生在早期胞內體或次級胞內體中，例如：水解、蛋白酶切割、雙硫鍵切割等，進而釋放有效細胞毒殺性藥物。
藥物抗體比 （Drug-to-Antibody Ratio, DAR） 指的是每個抗體分子上偶聯的細胞毒性藥物分子的平均數量。DAR 值是決定 ADC 品質的關鍵屬性，該值影響其療效（殺傷癌細胞的能力）和安全性。DAR 值過低可能導致療效不足，而 DAR 值過高則可能增加毒性和降低結構穩定性。 理想的 DAR 值取決於多種因素，包括抗體、細胞毒性藥物和連接子的特性。
旁觀者效應，讓 ADC 也能殺傷目標周圍細胞
許多研究團隊發現，某些細胞毒性藥物具有旁觀者效應 （Bystander effect）。 旁觀者效應是指當 ADC 構造中的藥物在被目標細胞內化並降解後釋放，或在細胞外空間中釋放時，該藥物會被周圍的細胞（即使這些細胞表達的抗原與 ADC 的目標抗原並不一致）吸收並導致其死亡的現象。是否能引發旁觀者效應，在很大程度上取決於以下幾個因素：ADC 與目標抗原結合後的內化程度、所使用的是可裂解還是不可裂解的連接子、以及所連接的細胞毒性藥物的疏水性。
例如 ado-trastuzumab emtansine 這類含有不可裂解連接子（通常是硫醚類）的 ADC，其發揮細胞毒殺作用需經目標細胞內化，並經由抗體（而非連接子）被細胞內酶系統降解後釋放藥物。這類 ADC 通常不會引發明顯的旁觀者效應，因為其藥物成分多為強效的結合微管（tubulin）的 maytansine 衍生物 DM1，且其裂解後的藥物產物帶有正電荷，無法穿透細胞膜進入其他細胞。因此，這類不可裂解的 ADC 主要對高表現且表現均勻的目標抗原細胞有效。
相對而言，某些 ADC 則含有可裂解的連接子，這些連接子可在特定酸鹼值範圍或被特定蛋白酶裂解，進而釋放出藥物。雖然這些被釋放出的藥物能直接殺死目標細胞，但根據其藥物種類及物理化學特性，也可能從目標細胞擴散出去，對周圍細胞造成旁觀者效應。
抗體藥物複合體開發仍任重道遠
抗體藥物複合體的研發仍面臨諸多挑戰，包括靶點選擇、連接子穩定性、DAR 控制與抗藥性等諸多面向。展望未來，相關藥物研發聚焦於更多癌症亞型與複合體結構技術精進拓展，此外探索 ADC 與其他治療方式的聯合應用也是一大可能，隨著科學家們透過在 ADC 領域的彼此交流學習與深耕，它有望成為更多癌症病友的新希望。
參考資料：
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