癌症是目前人類第 2 大死因,僅次於心臟疾病;每年大約有 1,000 萬人死於癌症,對人類的社會帶來了沉重的經濟壓力,光是美國在 2008 年就有 170 萬人被診斷出患有癌症,其中大約有 60 萬人因癌症而死亡 [1]。雖然標靶藥物和精準醫學的技術日趨成熟,但在癌症治療上依然面臨抗藥性的難題;癌細胞常獲得抗藥性,藉此在宿主中存活和持續生長,最終會導致無效的癌症治療。

癌症抗藥性的演化 ( Cancer Drug Resistance ) 

目前科學研究上已有充分的文獻證明若使用過量的抗生素,會使具有抗藥性的菌株經過物競天擇的演化,致使能存活下來的菌株對抗生素產生抗藥性;同樣的,分裂快速的細胞在被給予藥物後,也會漸漸演化突變為對藥物具有抗藥性;這會導致在治療具有抗藥性的癌細胞時,需要特別評估治療的方案。在免疫療法出現之前,化學療法和使用抑制劑的分子標靶治療曾是優先選擇的治療方法;然而,癌細胞已演化出逃避上述治療的方法和產生抗藥性,有些造成抗藥性的原因為內因性,這代表個體具有使癌細胞對藥物產生抗藥性的先天條件;而有些原因則為治療過程中後天獲得 [2]

癌症常見抗藥性機制
  1. 將藥物自細胞排出 (Drug Efflux):排出藥物躲過化療

在各種已知的機制中,將藥物自細胞排出 (Drug Efflux) 是癌細胞逃避治療的最主要途徑之一。使用化學治療和分子標靶治療過程中所產生的抗藥性會與多種的穿膜排出幫浦蛋白有關。排出幫浦中最值得注意的是 ATP-binding cassette (ABC) class of transporters。這個穿膜蛋白家族有約 49 個成員,這個具有多樣性的蛋白家族已被證明可以將藥物排出癌細胞外,使其產生抗性。在這 49 個成員中,最主要受到研究的有 MDR1 ( multi-drug resistance protein 1) 和 BCRP ( breast cancer resistance protein )。雖然 MDR1 抑制劑像是 zosuquidar 和 tariquidar 在起出的臨床前試驗看似潛力十足,但後續試驗可能因為 ABC transporters 的冗餘性與多樣性而失敗 [3, 4, 5]。

  1. SLC蛋白:降低藥物攝取,增加被標靶的蛋白表現讓藥物失效

某些藥物藉由溶質載體蛋白 (solute carrier proteins, SLC) 的被動擴散或吸收而滲透進細胞內。罹患癌症已被發現會降低 SLC 蛋白的表現量和降低其結合能力,導致藥物吸收量減少 [6]。癌細胞也可以藉由改變藥物的標靶蛋白表現量來減低藥效。舉例來說,使用雄性素受體拮抗劑 bicalutamide 治療攝護腺癌病人,會使病人體內的雄性素受體表現量增加,因此降低藥物的療效而產生抗藥性 [7]。

  1. 藥物的代謝:代謝掉有毒藥物

藥物代謝的改變是另一項常見的抗藥機制。研究中觀察到細胞色素 P450 (cytochrome P450) 酵素活性的增加,會誘導細胞對乳癌藥物 docetaxel 產生抗性。減少此酵素的活性則能增加藥物療效,證明了藥物代謝在癌症治療的抗藥性發展中的重要性 [6,8]。

  1. DNA 損傷劑:加強 DNA 修補,抑制凋亡蛋白,不死不傷

化學治療法藉由破壞癌細胞的 DNA 來對抗癌症。當細胞的DNA受到破壞,細胞通常會選擇凋亡或是進行 DNA 修復。而癌細胞會透過加強 DNA 修復機制和抗細胞凋亡路徑來抑制 DNA 受損所導致的死亡,因此對化療產生抗性。分子標靶治療已被證明可透過標靶 DNA 修復機制中的關鍵蛋白有效解決上述挑戰。一個主要的例子為 poly (ADP–ribose) polymerase 1 (PARP1) inhibitor 可被用來抵抗在乳癌中產生的抗藥性 [9]。

  1. 癌症異質性和腫瘤微環境:演化細胞多樣性與有利環境,應付更多藥物

腫瘤的微環境和異質性指的是癌細胞之間的差異性,同樣在抗藥性的發展扮演很重要的角色 [10]。在癌細胞生長和增殖期間透過基因改變 ( genetic alteration ) 和基因多樣性 ( genetic diversity ) 可以自然選擇出具有抗性的細胞。此外,由免疫細胞和血管所組成的腫瘤微環境會藉由抑制腫瘤清除和藥物吸收來調節抗藥性的發展。免疫療法和免疫檢查點阻斷蛋白 ( 例如:TIGIT等 ) 的成功更進一步強調了腫瘤微環境對抗藥性的影響 [11]。

如何對抗癌症治療上的抗藥性

1. 及早確診!並監控藥物與癌症相互反應

已知癌症的早期確診能夠限制異質性和基因多樣性發展而減少抗藥性的發生。檢測來自腫瘤細胞的血液循環 DNA 的方法能夠大大地幫助早期發現癌症 [12],像羅氏 (Roche) 次世代定序工具中的 AVENIO 系列就是一項利用檢測血液循環DNA來快速診斷癌症的方法 [13]其他方法還包括了標靶癌細胞的局部性療法、使用免疫檢查點蛋白的免疫療法以及定時監控藥物的反應來了解藥物的療效。正交療法 (Orthogonal therapies) 同時標靶多條機制路徑也是極具潛力的應對策略。將來自病患的癌症細胞使用像是次世代定序進行高通量分析,可以在關於內因性和外因性造成的抗藥性方面提供極具有價值的基因資料。

2. 新型奈米藥物

奈米藥物因為具有多種特性可以巧妙地避免抗藥性的產生,因此被推廣為未來的癌症治療法。許多奈米粒子傳遞是依賴被動的傳遞方式,且已證明比傳統療法更具有持久性。已有研究顯示奈米粒子添加聚乙二醇 (polyethylene glycol) 會增加其在體內循環的時間,進而有更高程度的藥物吸收 [14]。然而大部分的奈米粒子都尚在研究階段,目前已通過美國FDA批准的治療中,最引人注目的是 Johnson and Johnson 已被授權用於治療卵巢癌、乳癌和多發性骨髓瘤的 Doxil(doxorubicin HCl) [15]。

未來發展方向

清楚了解癌症藥物的抗藥機制,將會為癌症治療領域開啟新的解決之道;可藉由對不同面向的機制進行整體性評估來達成,例如同時了解腫瘤的物理性質、微環境和遺傳變異等,是目前的主要趨勢。此外,研究潛在標靶物質、早期偵測和標靶治療也能幫助減少抗藥性的發生。而且,在這精準醫學的時代,源自病人培養的類器官 [16] 可能會為病人特有的藥物抗藥性帶來新的解釋或思路,將改善現有的治療方法。

延伸閱讀:2020 AACR 開幕精華(上):乳癌、黑色素瘤治療最新臨床數據

原文/ T. Chakraborty

翻譯/ Lucy

編輯/ Sherry、Ray

參考資料:

  1. https://www.cancer.gov/about-cancer/understanding/statistics
  2. https://www.nature.com/articles/nrc3599
  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15986399
  4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19241078
  5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15324696
  6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5651054/
  7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9076469
  8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23523389
  9. https://www.nature.com/articles/nature03445
  10. https://www.nature.com/articles/s41586-019-1730-1#Sec2
  11. https://science.sciencemag.org/content/359/6382/1350
  12. https://www.nature.com/articles/nrc.2017.7
  13. https://sequencing.roche.com/en-us/products-solutions/by-category/assays.html?_bk=ctdna&_bt=358169879448&_bm=e&_bn=g&bg=46669829262&gclid=Cj0KCQjwyur0BRDcARIsAEt86IAjorjyj4USam4VLDogrJT_XYebLJkFrDkxHnoxnxCgsuEBWQaAzZ4aAnpREALw_wcB
  14. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169409X13002329
  15. https://www.cancer.gov/nano/cancer-nanotechnology/current-treatments
  16. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30213835

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