破解「癌王」治療難題：引進口服泛 RAS 抑制劑後的新策略

胰臟癌素來有「癌王」的惡名，叫人聞之色變。這主要歸因於其確診時已相對晚期、因有效治療藥物相對缺乏且治療效果差，故存活率極低（整體五年存活率約僅 13%）。具體來說：

• 胰臟位置相對隱蔽，常規檢查（例如腹部超音波）難以發現異樣，加上胰臟癌初期幾乎沒有特異性症狀，導致大多數患者確診時已屆晚期；
• 目前主流的化療在胰臟癌上面臨療效瓶頸；而相較於其他主要癌症，標靶藥物、還是近年新興的免疫療法在胰臟癌治療上均未能證實其療效；
• 胰臟癌往往惡化極快、容易出現轉移和抗藥性，導致預後極差。

2026 年 8 月 26 日，美國 FDA 破紀錄地僅花費了短短 35 天便對泛 RAS 抑制劑（Pan-RAS inhibitor）Daraxonrasib 授予核准¹，可說是為當前困局帶來了一線新曙光²。這款口服小分子標靶藥能有效針對在胰臟癌中極為常見的 KRAS 基因突變，臨床 3 期試驗數據顯示，與標準化療相比，該藥物在二線治療中讓患者存活期幾乎翻倍，無疑為胰臟癌藥物研發領域注入了一劑強心針³。然而，面對高度纖維化的腫瘤和免疫抑制的微環境，單一新藥的核准顯然並不足以扭轉乾坤。

不僅是胰臟癌，包含胃癌與大腸直腸癌在內的多種消化系統癌症與多數其他實質癌症相似也普遍面臨腫瘤異質性、治療抗藥性和「冷腫瘤」微環境的棘手挑戰，導致標靶藥物及免疫檢查點抑制劑（Immune checkpoint inhibitor）療效不彰。為了解構這些消化系統腫瘤的治療難題，並探索次世代免疫聯合治療方案的突圍之道，基因線上近日專訪高雄醫學大學內科學講座教授陳立宗醫師。在本次專訪中，陳教授結合其扎實的臨床實務與學術研究經驗，全面剖析了化學治療藥物的演進軌跡，以及最新獲准的口服泛 RAS 抑制劑在胰臟癌臨床應用的潛力。此外，針對目前免疫檢查點抑制劑在胰臟癌治療上所遭遇的瓶頸，陳教授也分享了其專業見解，探討是否有其他可行解方以翻轉「癌王」獨特的免疫抑制微環境。

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從確診延誤到腫瘤屏障，專家解構癌王治療難題

回顧全球抗癌藥物的開發軌跡，消化系統腫瘤（除大腸直腸癌外）在早期並非國際大藥廠的研發首選。他們多半將資源集中於肺癌、乳癌或白血病等西方國家病患基數龐大的癌種，導致胃癌、肝癌與膽、胰癌的藥物研發進展相對遲緩，治療方案及成效也難免因而受限。針對胰臟癌的臨床挑戰，陳立宗教授首先提到由於胰臟位於腹腔深處，最佳的影像學診斷工具為排程較久且費用高昂的電腦斷層（CT）或核磁共振（MRI）掃描。加上胰臟癌早期症狀不明顯，病患往往等到腫瘤變大壓迫神經引發劇痛、或者膽道被阻塞導致黃疸時才主動求醫，可惜一旦演變到這個階段，病情通常已步入晚期，腫瘤已長大至無法切除甚至已經擴散。

除了診斷時機的延遲，胰臟癌的生物學特性同樣讓腫瘤科醫師深感棘手。陳教授引用臨床數據表示，高達 85% 至 95% 的胰臟癌患者帶有 KRAS 基因突變。此變異不僅賦予癌細胞顯著的生長優勢與耐藥特性，更重塑了腫瘤微環境（TME）中的細胞代謝路徑與免疫細胞分佈，為癌細胞存活和增殖營造有利條件。再者，KRAS 突變會導致腫瘤周圍形成高度纖維化的基質（Stroma），這道物理屏障會嚴重妨礙免疫細胞浸潤，進而使胰臟癌演變成具有免疫抑制微環境的「冷腫瘤」⁴。

縱觀胰臟癌藥物開發的歷史脈絡，其整體進展可謂步履蹣跚（連同前段提到最近成功取得藥證的 Daraxonrasib，胰臟癌治療用藥的近代發展整理如下表 1）。陳教授進一步說明，自 1997 年第一款胰臟癌化療藥物 Gemcitabine 獲批以來，其腫瘤緩解率僅介於 6%–10%，病患的中位整體存活期也只有約 6.5 個月。在接下來的十餘年間，許多嘗試突破療效瓶頸的複方治療在臨床階段皆紛紛鎩羽而歸。例如研究人員曾試圖將用於肺癌的 EGFR 抑制劑與 Gemcitabine 搭配，並顯示能有統計學上意義的延長患者的存活而被 FDA 核准用於胰臟癌的第一線治療，但因患者存活期僅延長約兩週，使該組合在臨床上最終未能派上用場。

直到 2010 年，胰臟癌的第一線治療才迎來實質突破。當時 FOLFIRINOX 複方化療問世，隨後 Nab-paclitaxel（奈米白蛋白結合型太平洋紫杉醇）合併 Gemcitabine 的複方亦於 2013 年順利導入。這些新方案成功將腫瘤緩解率大幅提升至 25%–30%，並將患者的中位存活期延長至約 12 個月。針對一線 Gemcitabine 處方治療失敗的轉移性胰臟癌，2016 年獲核准的 Liposomal irinotecan（以奈米微脂體包埋化療藥 Irinotecan）加上 5-FU/LV 的組合成為首個標準二線處方，腫瘤緩解率為 16%，並將一線治療失敗後的存活期從 4.2 個月延長至約 6.1 個月。

2020 年代初，醫學界嘗試將 Liposomal irinotecan 與 FOLFOX 化療方案合併使用（名為 NALIRIFOX），並在臨床證實其療效優於 Gemcitabine 搭配 Nab-paclitaxel 的組合。最終該複方於 2024 年初得到 FDA 核准，作為轉移性胰臟癌之第一線治療處方。至於近來獲核准使用於第一線化學治療失敗的晚期胰臟癌患者的口服泛 RAS 抑制劑，目前正執行隨機分組臨床試驗，以評估其單藥使用或合併化學治療作為第一線治療之可行性。

談到近年備受矚目的免疫檢查點抑制劑，以 PD-1/PD-L1 抑制劑為例，雖然此類免疫療法已被證實在多種實體腫瘤中能發揮一定效果，但胰臟癌對它們來說仍是一道幾乎無法攻克的關卡。免疫檢查點抑制劑治療僅對不足 1% 的「高微衛星不穩定性（MSI-High）」表現型胰臟癌比較有療效⁵，其餘絕大部分胰臟癌皆為「微衛星穩定（MSS）」表現型。後者的腫瘤突變負荷（TMB）通常極低，因此這類個案常屬於「冷腫瘤」，免疫治療基本上難以見效。

表 1：胰臟癌治療藥物的近年演變（資料來源：陳立宗教授訪問內容、相關學術期刊及國際會議發表；基因線上編輯部整理）

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以巨噬細胞為切入點，嶄新機轉重啟抗腫瘤免疫

化療或標靶藥最終難免抗藥，而免疫療法也攻不破腫瘤微環境的屏障，於是醫學界近年來已逐漸凝聚共識 —— 仰賴單一途徑或藥物無法克服消化系統腫瘤的療效瓶頸，未來抗癌策略勢必走向聯合治療的模式。陳教授提到，雖然單獨使用免疫療法的對多數實質腫瘤的反應率僅約 20%，但其獨特優勢在於能為部分對藥物有反應的患者帶來「長尾效應（Long-tail effect，意即療效能長時間維持，甚至停藥後依然有效）」，實現長期（以年計）的疾病控制。因此，如何透過重塑微環境來讓更多患者能從免疫治療中長期獲益，便成為次世代新藥研發的其中一大重點。

在眾多試圖扭轉冷腫瘤困局的策略中，巨噬細胞（Macrophage）與髓系免疫抑制細胞（Myeloid-derived immunosuppressive cells，MDSC）是其中兩個近年也備受關注的研究範疇。陳教授指出，作為典型的髓系細胞，巨噬細胞在腫瘤微環境中占比相當高。在正常生理機制下，巨噬細胞主要負責吞噬外來的細菌、受感染或異常的細胞，並活化其他免疫細胞，以保護宿主免受病原體侵害。然而，狡猾的腫瘤細胞會進化出防衛機制，釋放特定的分子訊號（就是所謂的「別吃我」訊號），偽裝成正常細胞以逃避巨噬細胞的攻擊¹⁵。此外，巨噬細胞主要分為 M1 與 M2 兩大類，前者具備抗腫瘤能力，而後者則會促進腫瘤生長。不幸地，腫瘤微環境中的巨噬細胞往往會被極化為 M2 型，加速癌症惡化。

為了打破這種免疫抑制狀態，不少藥廠正致力研發創新藥物力求突圍，其中一個代表性例子就是漢康生技目前已進入臨床階段的融合蛋白 HCB101。這款抗癌生物藥瞄準先天免疫系統中的 SIRPα-CD47 訊號傳遞路徑，阻斷腫瘤細胞發出的「別吃我」訊號；同時它能重塑微環境，迫使促腫瘤的 M2 型巨噬細胞轉化回抗腫瘤的 M1 型，全面重啟巨噬細胞的抗癌活性。

根據在今年的美國臨床腫瘤學會年會（ASCO 2026）等國際權威醫學會議中發表的研究數據，這款靶向巨噬細胞的免疫調節藥物已取得頗為理想的成果。在針對二線胃癌、大腸直腸癌等消化道腫瘤的早期臨床試驗中，HCB101 與標準療法聯用的組合展現出良好的安全性與初步療效¹⁶。此類巨噬細胞導向的免疫調節生物藥的發展前景可期，如探討結合針對 HER2 或 Claudin 18.2 的標靶藥物¹⁷，或是搭配 PD-1/PD-L1 抑制劑能否進一步提升胃癌的治療臨床效果，將可由執行中的臨床試驗獲得驗證。

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傳承國際樞紐試驗經驗，精準佈局新藥臨床推進策略

隨著具潛力的新興作用機轉得以確立，下一個重大考驗在於建構嚴謹的試驗設計，藉以將之轉譯成可臨床應用的實體新藥。陳立宗教授曾參與一款國內研發之奈米微脂體化學治療藥物的開發歷程，包括針對第一線含 Gemcitabine 藥物治療失敗轉移性胰臟癌的跨國多中心 3 期臨床試驗，證實該藥物能有效延長對標準治療無效的晚期患者的整體存活期。最終該藥物順利取得美國 FDA 用於轉移性胰臟癌第二線用藥的藥證，更是台灣醫藥史上首個獲 FDA 核准的癌症新藥¹⁸。回顧這段寶貴的成功經驗，陳立宗教授指出，臨床試驗的推進本質上如同「看圖說故事」，研發團隊通常會先從標準治療失敗的晚期個案為切入點，以證實藥物的安全性，並尋求初步療效訊號，然後再嘗試拓展其應用範圍。

談到像 HCB101 之類以髓系免疫調控（Myeloid-enhancer）生物藥，陳教授認為其臨床推進策略大致上也會依循此路徑：在晚期病患觀察到顯著的腫瘤緩解與生存期延長之後，下一步便是將該藥物末線或二線治療移至第一線，並嘗試與現有的標準化療或標靶藥合併使用，希望能看到「一加一大於二」的加乘效果。例如，第一線口服泛 RAS 抑制劑與化學藥物之合併治療已在執行中。另外，基於對 KRAS 突變腫瘤對免疫微環境影響之認知，口服泛 RAS 抑制劑與免疫藥物之合併治療預計也即將成為討論焦點。他補充說明，除了不同線數的藥物治療以外，當代癌症療法更已逐步將戰場推展至「圍手術期（Perioperative period）」，針對腫瘤處於早期、仍能動手術切除的患者，在其開刀前後給予化療（標靶藥）搭配免疫治療藥物的聯合療法，包括：

• 術前準備：先借助聯合療法縮小腫瘤，清除無法以影像學偵測之既存微轉移（Micro-metastases）癌細胞，以提高手術成功率並縮小手術範圍，盡可能保留器官功能；
• 術後鞏固：作為術後輔助治療（Adjuvant therapy），在切除肉眼可見的腫瘤後，以藥物清除患者體內潛藏的微小殘留病灶（Minimal residual disease，MRD）¹⁹，藉以預防或延遲腫瘤復發，實質提升長期存活率。

放眼新興抗癌療法，點出台灣新藥團隊突圍之道

放眼未來 3 至 5 年的消化系統腫瘤治療格局，陳教授抱持非常樂觀的態度。他指出，隨著醫學科技蓬勃發展，多項前瞻醫療技術正加速邁向臨床應用，有望扭轉過去同類癌症普遍預後不佳的劣勢。除了前述的 KRAS 標靶抑制劑與各類免疫調控生物藥之外，抗體藥物複合體（ADC）、雙特異性抗體以及 CAR-T 細胞療法近年來皆在國際醫學會議上出現且繳出亮眼的初步療效成果。另一方面，醫學界近年正積極開發個人化細胞治療（也就是所謂的「癌症疫苗」），用以清除術後殘留的 MRD。其製作主要分為三個步驟：

• 首先醫師會從患者體內取出體內取出腫瘤組織，透過次世代定序（NGS）與蛋白質分析找出該腫瘤獨有的新生抗原（Neoantigen）；
• 設計並合成出這些腫瘤特有的小型蛋白質或胜肽片段，並以此在體外環境刺激與活化患者自身的樹突細胞（Dendritic cells）；
• 作為抗原呈遞細胞（Antigen-presenting cells），樹突細胞會將腫瘤新生抗原展示在其表面。這些經抗原負載並活化的樹突細胞會被重新回輸給患者，並在其體內扮演「教官」的角色，藉以「喚醒」和「訓練」患者自身的 T 細胞，使其能準確辨別腫瘤，進而有效追擊常規治療難以消滅的殘餘癌細胞²⁰。

國際新藥研發戰場瞬息萬變，生技製藥企業要在眾多競爭對手中脫穎而出誠非易事。訪問接近尾聲，陳教授也不忘對台灣的新藥開發團隊與投資人給予前瞻性建言。雖然生醫產業具高回收之可能性，但同時也具高風險。他坦言，藥物開發的策略須依據廠商之經營策略與資金而定，一個有潛力的分子不論是自行開發，或考量往後大型臨床試驗資金門檻極高而尋求與大藥廠建立戰略合作（包含併購、授權或共同開發等模式），早期臨床試驗（第 1 及 2 期）驗證科學概念並累積紮實且具說服力的療效與安全性數據均為首要。

然而，早期試驗往往牽涉藥物劑量爬升，安全性與初步療效之觀察，是一條極度耗費時間與資金的漫漫長路。因此，陳教授建議投資人應具備長遠眼光與耐心，不宜抱持短期迅速獲利的不切實際期待。新藥研發無法急就章，唯有給予研發團隊充沛的資源、時間與發揮空間，允許他們循序漸進地扎實推進，方能在嘉惠廣大病患之餘，為生醫產業帶來真正豐碩的價值回報。