隨著生物學、生物資訊學、分離科學和奈米技術等領域進步,使得 RNA 藥物開發也大幅進展。相較於小分子藥物和重組蛋白,RNA 藥物能更快速改變 mRNA序列,以進行個人化治療或因應病原體突變的能力。

現有的 RNA 藥物包含反義寡核甘酸(antisense oligonucleotide, ASO)、小片段干擾 RNA(small interfering RNA, siRNA)、核酸適體(aptamers)。

一、反義寡核甘酸(ASO)

1. 化學修飾提升療效和降低脫靶穩定性

已知研究,以磷酸二酯主鏈的 ASO(也稱為未修飾的ASO)被用於標靶RNA。但是,由於磷酸二酯鍵的存在,未修飾的 ASO 易受核酸酶降解的影響。另外,由於未修飾的 ASO 尺寸太大和電荷,使它們被動擴散到細胞的能力受到限制。因此,科學家致力研究新一代化學修飾的ASO,以提高其功效、酶穩定性,並降低免疫反應和脫靶毒性。

2. 已上市 ASO

美 FDA 核准全球第一個 ASO 藥物Vitravene(fomivirsen)上市,該藥可治療愛滋病患者的巨細胞病毒視網膜炎(cytomegalovirus retinitis, CMV retinitis)。它與特定 mRNA(IE2)的結合可以抑制 CMV 部分蛋白表現,進而抑制 CMV 的複制。2013 年,第二個 ASO,Kynamro(mipomersen sodium)獲 FDA 核准上市,用於治療同合子家族性高膽固醇血症。2016年,Exondys 51(eteplirsen)和 Spinraza(nusinersen)2 個 ASO 藥物獲得 FDA 核准。2018 年,Tegsedi (inotersen)獲 FDA 核准。2019 年,Waylivra(volanesorsen)獲 EMA 有條件核准,Vyondys 53(golodirsen)獲 FDA 核准。另外,有個特例,Milasen 迅速被開發且獲 FDA 核准治療巴登氏症(罕見的致命神經退行性疾​​病)。

3. 臨床階段

隨著上述 ASO 成功上市,使得生技廠商和研究單位都積極開發新型的 ASO,在此,我們也整理正在臨床試驗的潛力 ASO。

第一期臨床試驗

第二期臨床試驗

第三期臨床試驗

二、小片段干擾 RNA(siRNA)

siRNA 為目前 RNA 療法研究的熱門領域之一,其透過 RISC 誘導基因沉默的發生,以及遞送系統技術的發展,促進了 siRNA 藥物的發展,目前已有 4 個siRNA 藥物獲得上市,不少臨床試驗也正在進行中。

1. 已核准上市 siRNA 藥物

相較於 ASO 已有多種藥物上市,在開發 siRNA 藥物過程中,卻遇到了許多困難,siRNA 未被傳遞到正確位置時,會出現不可預知的危險副作用,甚至在動物實驗中並沒有發現副作用,而在臨床試驗發生。直到 2018 年 8 月,Onpattro(patisiran)成為第一個獲得 FDA 核准的 siRNA 藥物,用於治療成年患者遺傳性轉甲狀腺素介導的類澱粉變性(hereditary transthyretin-mediated amyloidosis, hATTR)引起的多發性神經病變(polyneuropathy)。

第二個 siRNA 藥物 Givlaari(givosiran)於 2019 年 11 月獲得FDA 核准,用於治療成人急性肝性紫質症(acute hepatic porphyria, AHP)。

2020 年 11 月,FDA 也核准 Oxlumo(lumasiran)用於治療第一型原發性高草酸尿症。2020 年 12 月,FDA 再核准 Leqvio(inclisiran)用於治療高膽固醇血症、混合性血脂異常。

2. 臨床階段

遞送技術的進步,也使得許多 siRNA 新藥被開發出來,有一些已通過臨床前研究,並進行臨床試驗,在此我們整理幾項臨床試驗,給讀者參考。

第一期臨床試驗

第二期臨床試驗

第三期臨床試驗

三、適體(Aptamer)

與 ASO、siRNA 作用原理不同,適體是透過其 3D 結構與其配體蛋白質結合,進而對蛋白質的功能進行調節,為單股結構,其特異性和親和力可以到與單株抗體達類似的效果,且具有免疫原性低、生產成本低、高溫穩定性等優勢。

1. 已上市適體

目前市場上第一款也是唯一獲得 FDA 核准的適體藥物為 Macugen(pegaptanib),它能標靶 VEGF,用於治療新生血管型老年性黃斑部病變。該藥於 2004 年獲得FDA的核准,目前由 Pfizer 和 Eyetech 銷售。

2. 臨床階段

ASO、siRNA、aptamers 為生醫閃耀之星

由上述結果得知,ASO、siRNA、aptamers 被應用於治療多種罕見疾病、心臟與代謝性疾病、肝臟疾病、自體免疫性疾病等領域。許多極具潛力的新藥也正在臨床試驗中。相較於小分子藥物和蛋白質藥物,這些 RNA 藥物製造起來相對簡單,具成本效益,且能標靶先前無法靶向的途徑。相信不久的將來,RNA 藥物不僅改變現有療法的標準,也將進一步推進個人化醫療的進展。

參考資料:
1. J Clin Med. 2020 Jun; 9(6): 2004. doi: 10.3390/jcm9062004
2. Front Bioeng Biotechnol. 2021 Mar 18;9:628137. doi: 10.3389/fbioe.2021.628137.
3. Pharmaceutics. 2020 Jul; 12(7): 646.

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RNA editing special series

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