隨著生物學、生物資訊學、分離科學和奈米技術等領域進步，使得 RNA 藥物開發也大幅進展。相較於小分子藥物和重組蛋白，RNA 藥物能更快速改變 mRNA序列，以進行個人化治療或因應病原體突變的能力。
現有的 RNA 藥物包含反義寡核甘酸（antisense oligonucleotide, ASO）、小片段干擾 RNA（small interfering RNA, siRNA）、核酸適體（aptamers）。
一、反義寡核甘酸（ASO）
1. 化學修飾提升療效和降低脫靶穩定性
已知研究，以磷酸二酯主鏈的 ASO（也稱為未修飾的ASO）被用於標靶RNA。但是，由於磷酸二酯鍵的存在，未修飾的 ASO 易受核酸酶降解的影響。另外，由於未修飾的 ASO 尺寸太大和電荷，使它們被動擴散到細胞的能力受到限制。因此，科學家致力研究新一代化學修飾的ASO，以提高其功效、酶穩定性，並降低免疫反應和脫靶毒性。
2. 已上市 ASO
美 FDA 核准全球第一個 ASO 藥物Vitravene（fomivirsen）上市，該藥可治療愛滋病患者的巨細胞病毒視網膜炎（cytomegalovirus retinitis, CMV retinitis）。它與特定 mRNA（IE2）的結合可以抑制 CMV 部分蛋白表現，進而抑制 CMV 的複制。2013 年，第二個 ASO，Kynamro（mipomersen sodium）獲 FDA 核准上市，用於治療同合子家族性高膽固醇血症。2016年，Exondys 51（eteplirsen）和 Spinraza（nusinersen）2 個 ASO 藥物獲得 FDA 核准。2018 年，Tegsedi （inotersen）獲 FDA 核准。2019 年，Waylivra（volanesorsen）獲 EMA 有條件核准，Vyondys 53（golodirsen）獲 FDA 核准。另外，有個特例，Milasen 迅速被開發且獲 FDA 核准治療巴登氏症（罕見的致命神經退行性疾病）。
3. 臨床階段
隨著上述 ASO 成功上市，使得生技廠商和研究單位都積極開發新型的 ASO，在此，我們也整理正在臨床試驗的潛力 ASO。
第一期臨床試驗
第二期臨床試驗
第三期臨床試驗
二、小片段干擾 RNA（siRNA）
siRNA 為目前 RNA 療法研究的熱門領域之一，其透過 RISC 誘導基因沉默的發生，以及遞送系統技術的發展，促進了 siRNA 藥物的發展，目前已有 4 個siRNA 藥物獲得上市，不少臨床試驗也正在進行中。
1. 已核准上市 siRNA 藥物
相較於 ASO 已有多種藥物上市，在開發 siRNA 藥物過程中，卻遇到了許多困難，siRNA 未被傳遞到正確位置時，會出現不可預知的危險副作用，甚至在動物實驗中並沒有發現副作用，而在臨床試驗發生。直到 2018 年 8 月，Onpattro（patisiran）成為第一個獲得 FDA 核准的 siRNA 藥物，用於治療成年患者遺傳性轉甲狀腺素介導的類澱粉變性（hereditary transthyretin-mediated amyloidosis, hATTR）引起的多發性神經病變（polyneuropathy）。
第二個 siRNA 藥物 Givlaari（givosiran）於 2019 年 11 月獲得FDA 核准，用於治療成人急性肝性紫質症（acute hepatic porphyria, AHP）。
2020 年 11 月，FDA 也核准 Oxlumo（lumasiran）用於治療第一型原發性高草酸尿症。2020 年 12 月，FDA 再核准 Leqvio（inclisiran）用於治療高膽固醇血症、混合性血脂異常。
2. 臨床階段
遞送技術的進步，也使得許多 siRNA 新藥被開發出來，有一些已通過臨床前研究，並進行臨床試驗，在此我們整理幾項臨床試驗，給讀者參考。
第一期臨床試驗
第二期臨床試驗
第三期臨床試驗
三、適體（Aptamer）
與 ASO、siRNA 作用原理不同，適體是透過其 3D 結構與其配體蛋白質結合，進而對蛋白質的功能進行調節，為單股結構，其特異性和親和力可以到與單株抗體達類似的效果，且具有免疫原性低、生產成本低、高溫穩定性等優勢。
1. 已上市適體
目前市場上第一款也是唯一獲得 FDA 核准的適體藥物為 Macugen（pegaptanib），它能標靶 VEGF，用於治療新生血管型老年性黃斑部病變。該藥於 2004 年獲得FDA的核准，目前由 Pfizer 和 Eyetech 銷售。
2. 臨床階段
ASO、siRNA、aptamers 為生醫閃耀之星
由上述結果得知，ASO、siRNA、aptamers 被應用於治療多種罕見疾病、心臟與代謝性疾病、肝臟疾病、自體免疫性疾病等領域。許多極具潛力的新藥也正在臨床試驗中。相較於小分子藥物和蛋白質藥物，這些 RNA 藥物製造起來相對簡單，具成本效益，且能標靶先前無法靶向的途徑。相信不久的將來，RNA 藥物不僅改變現有療法的標準，也將進一步推進個人化醫療的進展。
參考資料：
1. J Clin Med. 2020 Jun; 9(6): 2004. doi: 10.3390/jcm9062004
2. Front Bioeng Biotechnol. 2021 Mar 18;9:628137. doi: 10.3389/fbioe.2021.628137.
3. Pharmaceutics. 2020 Jul; 12(7): 646.
©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因線上版權所有 未經授權不得轉載。合作請聯繫：service@geneonlineasia.com
