美新研究以 RNAi 改良疫苗，民眾或不再需反覆接種追加劑

傳統疫苗往往只能針對個別病原體提供保護，而且由於病原體快速突變，不僅恐讓疫苗保護力日漸下降，藥廠也要更新疫苗配方來因應，令民眾要不時接種追加劑來維持保護力。美國加州大學河濱分校（University of California, Riverside，UCR）的科學家團隊近日公布了一套以 RNA 為本的疫苗研發新策略，不但適用於為嬰兒免或疫力低下者提供注射，也有望針對多種病毒提供持久防護，民眾日後或許只需接種一次就能一勞永逸，免除反覆接種追加劑的煩惱。

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病毒突變迅速削弱疫苗防護力，調整配方接種追加劑已成常態

常見抗病毒疫苗主要針對特定的病毒株，因此研究人員和疫苗開發商要密切監測病毒演化趨勢，不時預測潛在流行株並調整疫苗配方以作因應。以流感為例，每年疫苗廠會依照世界衛生組織的預測，針對下一次流感季節最有可能流行的 3 至 4 種流感病毒株（2 種 A 型加上 1 至 2 種 B 型）生產三價或四價疫苗。於是民眾需要每年到醫療機構接受注射，期望所接種的疫苗果真能夠提供保護。COVID-19 的情況也類似，因應新的變種病毒株持續湧現，研究人員需要重新配製疫苗，民眾如要得到更好的防護，也難以避免要每隔一段時間接種新冠疫苗追加劑。

傳統疫苗主要依靠宿主的免疫系統辨識病毒蛋白，繼而引起細胞及抗體免疫反應，然而這種方式往往容易受病毒突變影響而令保護力被削弱。這次 UCR 團隊另闢新路，針對所有病毒株的基因組共有的部分，嘗試探索對不同種類病毒均適用的防禦機制。研究成果早前於《美國國家科學院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences，PNAS）中發表，論文其中一位通訊作者，UCR 的病毒學副教授榮海博士（Rong Hai）表示，以這種新技術開發的疫苗可應用於多種病毒（包括其變異株），在廣泛人群中也能安全使用，甚至有機會成為科學界期盼已久的「通用疫苗」（Universal vaccine）。

利用 RNA 干擾現象，實現廣效抗病毒免疫反應

UCR 團隊在這項研究中利用了 RNA 干擾作用（RNA interference，RNAi）來開發新疫苗，借助小分子干擾 RNA（Small interfering RNA，siRNA）來激發抗病毒免疫反應。siRNA 的長度通常為 20-25 個核苷酸，可以藉由妨礙特定基因的轉錄或轉譯來抑制基因表現，誘發一種名為基因沉默的（Gene silencing）現象。考慮到生物體的細胞在遭到病毒感染後會自然產生 siRNA，這種小型雙股 RNA 分子可以作用於病毒基因，阻止病毒複製和傳播。

論文另一位通訊作者，UCR 的微生物學及植物病理學特聘教授丁守偉（Ding Shou-Wei）博士指出，病毒會透過產生一種名為 RNAi 抑制因子（Viral RNAi suppressor，VSR）的蛋白，阻斷宿主的 RNAi 免疫反應，繼而在受感染的宿主中引起疾病。如果能製造出無法產生 VSR 的突變病毒，其毒性會顯著減低。丁教授說：「雖然病毒仍能自我複製到一定程度，但隨後就會不敵於宿主的 RNAi 反應。以這種方式減弱的病毒可以用來製作疫苗，經由增強我們的 RNAi 免疫反應來抵抗病毒。」

在實驗小鼠中達致長效保護，年幼或免疫力缺陷者也適用

在此次研究中，UCR 的研究人員利用前段所述的方法製造出活性減毒疫苗（Live-attenuated virus vaccine），然後在實驗小鼠中測試其抗病毒免疫力。團隊採用的病原體名為野田村病毒（Nodamura virus，NoV），這種由蚊子傳播的病毒對幼年期小鼠具高度致病力，會導致受感染小鼠四肢癱瘓，最終死亡。值得留意的是，研究人員選用的成年和幼年小鼠都經過突變處理，缺乏對組成後天免疫系統極為關鍵的成熟 B 細胞和 T 細胞。他們發現只需對小鼠施打一次疫苗，不論是成年還是初生小鼠，疫苗都足以對致死劑量的 NoV 提供保護，效果能持續至少 90 天。這意味著新型疫苗可以長時間保護初出生或者免疫力有缺陷的個體免受病毒侵害。考慮到過往有研究估計，小鼠存活 9 天就大概相當於人類的 1 年，未來或有望利用新技術開發適用於免疫力低下病人和新生嬰兒的人用疫苗。

一勞永逸的通用疫苗？

UCR 的創新技術已獲得美國專利，研究人員對新疫苗未來的發展潛力表示樂觀。他們期待日後疫苗開發商可以將這種以 RNA 為基礎的新策略應用於小鼠模型以外的多種病原體，包括流感、登革熱、SARS、新冠等病毒。由於新疫苗是借助 RNA 作用於整個病毒基因組，因此團隊有信心病毒將難以勝過這款 RNAi 疫苗的防護。

除了研發可針對多種病毒提供長效保護力的單劑量通用疫苗，研究人員也正積極探索針劑注射以外的其他給藥方法，例如採用鼻噴劑，以切合懼怕針筒注射者的需要。總括而言，UCR 團隊這項突破性研究有機會為疫苗注射帶來革新，廠商既不需再苦於追趕病毒變種的趨勢、忙於每年生產新配方疫苗，而民眾日後也可能得以一勞永逸，只需單劑疫苗就可以確保長效防護，免除需要反覆注射追加劑的麻煩。

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參考資料：
1. https://news.ucr.edu/articles/2024/04/15/vaccine-breakthrough-means-no-more-chasing-strains
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3. https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2321170121
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5. https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/small-interfering-rna
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7. https://www.sciencedirect.com/topics/immunology-and-microbiology/nodamura-virus
8. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0024320515300527?via%3Dihub
9. https://patents.google.com/patent/US20170028051A1/en