「2018 Nanostring 癌症免疫治療—全方位伴隨式診斷暨用戶分享研討會」由冷泉港生物科技股份有限公司（以下簡稱冷泉港）主辦，於 5 月 4 日假台大醫院國際會議中心盛大登場。過去，癌症治療以化療和標靶治療為主，二者雖然可抑制癌細胞生長，但療效皆僅能維持一段時間。近年來，免疫療法透過嶄新的抗癌機轉研究，能提升病人長期存活率，為癌症治療帶來新契機。其副作用雖較少，但使用過程中仍需仔細監測相關症狀及檢驗數值。因此，如何提升免疫治療的效果，例如：尋找可預測療效的生物標誌或合併其他治療，是當前努力的方向，也是熱門研究議題。此次大會邀請 Nanostring 原廠科學家、生物資訊專家及癌症治療之眾多學者及醫生，共同交流，分享彼此的研究，激盪更多火花。
冷泉港的張瑞湖總經理開場致詞表示，希望透過核心實驗室的搭建，將冷泉港的服務包含精準醫療、小動物活體影像以及微生物菌相研究等相關的產品推廣普及，建立更大、更完整的資料庫，協助國內研究人員開發進展、作為醫師診療與用藥參考、提供生技公司及藥廠，作為診斷平台或是藥物開發之用。
張瑞湖 總經理
冷泉港產品經理陳詩蕙博士，分享 Nanostring 在精準醫療開發臨床檢測系統的應用，探討如何將臨床研究開發成未來能改變臨床指引的有利工具。她形容 Nanostring 為新精準定量的黃金標準，其再現性（reproducibility）高、專一性高是 Nanostring 的極大優點，拿一份 RNA 樣本做多基因表現的定量，發現再現性很好，因此對於珍貴的臨床樣本，其實就無須再做技術重覆；而且，Nanostring 在各國皆有相關研究報導，以加拿大兒童腦瘤伴隨式診斷之研究成果為例，研究員將樣本與設計的 RNA 探針寄到美國與瑞士，同時進行 Nanostring 的實驗，在三個不同地點、不同操作人員最後皆獲得一致的結果，表示該技術適用於跨國多中心的臨床研究。此外，Nanostring 以機器自動化取代大多數人工，可避免人為誤差的產生，且比起次世代定序（next generation sequencing, NGS）技術，可減少約六個工作天的工時，省時又省力。
陳詩蕙 博士
NanoString 亞太區營運總監 Paul Rasmussen 博士於演講中特別提到兩大主題，其一為 Nanostring 的 360 度全方位研究腫瘤免疫學與免疫療法的基因表現套組（PanCancer IO 360 Gene Expression Panel），可用於開發藥物伴隨式診斷、臨床研究之治療策略，以及協助研究人員發表論文。Nanostring 適用於多種研究領域，包含：免疫、感染、基因表現、3D biology (DNA、RNA、蛋白質偵測技術) 等等，而在腫瘤領域的部分，當今最熱門的免疫療法，目前僅 25-30% 的病人有效，而影響其療效的三大因素有：腫瘤細胞、腫瘤微環境（tumor microenvironment, TME）以及免疫反應（immune system’s response），因此該套組致力於偵測上述三個面向，期望以更全方位的角度幫助提升免疫治療之成效，造福更多患者。Dr. Paul Rasmussen 也提及另一項開發重點「digital spatial profiling」，與過往實驗方式不同之處在於，撇開僅看單一目標的做法，透過 barcode 的特殊設計，可一覽多種目標，甚至可讀取所有能偵測到的訊號，讓研究者得以更全面的縱觀檢測結果。
Paul Rasmussen 博士
輔仁大學附設醫院一般外科主任、輔仁大學醫學系副教授黃其晟醫師從臨床角度切入，探討乳癌多基因標記的現況與未來。乳癌在台灣至今依然是發生率第一的癌症，且好發於高社經地位的女性，因此更受重視。乳癌以基因表現區分不同分子亞型較其他癌症來得更早與完整，乳癌在篩檢及輔助治療已有長足進步，但在臨床預後及風險預測仍有發展空間，而目前可透過一些多基因表現檢測，幫助醫師與病人共同制定合適的治療策略。基因標記分成單基因與多基因，單基因檢測可用於遺傳性乳癌的篩檢，而多基因標記則可用於乳癌病患復發風險預測。臨床上中等風險的病患，即可用多基因檢測作為選擇治療方式的參考。但黃醫師也強調，基因檢測並不是決定乳癌治療必要條件，也不完全適用於所有乳癌病患。
黃其晟 醫師
臺大醫學院臨床醫學研究所的王弘毅教授表示，以往 B 肝病毒（Hepatitis B virus, HBV）的研究，多著重在後天免疫（adaptive immunity）的部分，而先天免疫（innate immunity）在此扮演的角色仍舊不甚清楚。B 肝病毒的清除能力與年齡有很大的關係，若 在一歲前感染，約有九成會病患會成為 B 肝帶原者。成年後感染，則僅有不到 5% 會成為慢性帶原者。本次研究藉由建立各年齡的慢性 B 肝病毒感染小鼠模型，探討 B 肝病毒對先天免疫的影響。發現 B 肝病毒引起 的先天免疫主要會改變肝臟巨噬細胞（kupffer cell）與發炎反應相關的單核球 （monocyte）之間的關係，兩群細胞有如平衡蹺蹺板，在未感染時，由巨噬細胞維持平衡，一但感染 B 肝病毒後，巨噬細胞會下降，而單核球會大量進入肝 臟，並分泌促進發炎反應的細胞激素（cytokine）協助清除 B 肝病毒感染。然而， 在年紀小的小鼠模型則看不到該現象，無法激起足夠的免疫反應來清除病毒， 因此產生高比例的帶原。由此可知，年齡對先天免疫清除 B 肝病毒的能力有很 大的影響。王弘毅教授表示，希望能將實驗結果，回歸應用到人體醫療層面， 幫助更多 B 肝患者。
王弘毅 教授
國衛院癌症研究所的張憶壽名譽研究員，長年投入癌症生物資訊領域，此次他以「如何善加利用高通量的體學資料（making good use of high-throughput omics data）」為題，與聽眾分享高通量技術運用於研究的重點及經驗。張研究員指出，隨著高通量技術的問世，相應的資訊分析也有所進展，改變了研究人員選題的方向，使得研究過程的重點與以往不同，例如：在癌症生物標記的研究上，從過去找尋特定基因到針對整個訊息傳遞路徑、再到看免疫細胞組成等去探究，帶動整個轉譯醫學的發展。其中，張研究員強調，除了選題及樣本資料的收集很重要外，後續的分析方法也不容忽視，而第一步的實驗設計與選對統計模型（model）是成功的關鍵。再者，由於收集樣本資料時，容易因不相關的因素如取樣時間不同、實驗材料批次不同，產生批次效應（batch effect）進而影響分析結果，而透過高通量的資料及主成份分析（principal component analysis, PCA）可降低批次效應造成的偽陽性問題。
張憶壽 名譽研究員
國衛院林育如博士後研究員表示，在所有台灣婦女癌症中，乳癌的發生率高居第一。目前臨床上分為四種乳癌亞型，包含管腔細胞 A 型 （luminal A）、管腔細胞 B 型（luminal B）、人類上皮細胞生長因子接受器第 2 型（Her2+）過度表現型和基底細胞型（basal-like）三陰性乳癌類等。針對不同病患，作出不同的治療建議，例如 Her2+ 患者採用 Trastuzumab（Herceptin, 賀癌平）結合化療，Luminal A/B 患者採用 endocrine 或 endocrine 結合化療治療。因此，為了實現乳癌的個人化治療目標，他們透過 WGS 取得患者的基因體數據，接著建立染色體圖譜以及基因圖譜，再藉由PanCancer IO 360平台，探討乳癌中腫瘤、腫瘤微環境和免疫反應之間的交互作用。未來，該平台可望應用於免疫治療的評估，以及監測癌細胞對於免疫治療的反應。
林育如 博士後研究員
國衛院癌研所副所長洪文俊教授指出，胰臟癌患者的五年存活率為所有癌症中最低。接著提到，每個癌症通常會有 3～6 個驅動基因突變（driver gene mutation），而在胰臟癌患者中，KRAS 和 p53 為最常見的基因突變，各佔 90% 和 50 %，另外常見突變類型為 WNT 訊息傳遞路徑相關基因，例如 AXIN1、RNF、APC 等。隨後，他們建立二組胰臟癌動物模型，其一為 KRAS、p53 突變（KPC），其二為 KRAS、p53 及 APC 突變（KPA），進行不同藥物治療的研究。過去研究顯示，血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor, PDGF）在胰臟癌形成過程中，也扮演重要角色，而 Src 訊息傳遞路徑也會影響 PDGF 所誘導之腫瘤惡化，因此他們讓 KPA 和 KPC 老鼠使用 Src 抑制劑 dasatinib，結果發現，dasatinib 治療 KPA 老鼠效果佳。洪教授特別指出，該研究讓醫師能給適當的患者，給予對的藥，這就是精準醫學的精髓。此外，洪教授也指出免疫治療對胰臟癌的效果非常差，2015 年研究指出，免疫療法客觀反應率（OPR）很低，最主要的原因為腫瘤微環境影響。
洪文俊 教授
國衛院癌症研究所的江士昇助研究員指出，口腔癌為癌症的前五名，復發患者的存活率不高，找出這些復發率高的患者的生物標記（biomarkers）相當重要，所以國衛院也建立口腔癌基因體圖譜。而生物標記的獲得方法可分為基因層次（ gene level）或訊息傳遞路徑層次（pathway level）。他們的研究團隊採用訊息傳遞路徑分析方法（pathway analysis，又稱 gene sets analysis），分析特定腫瘤微環境的路徑或是功能變異。更具體地說，他們採用的是基因集富集分析方法（gene set enrichment analysis, GSEA），能檢測基因集合而不是單個基因的表達變化，預期得到更為理想結果。他也提到，樣品預備的 protocol 及 SOP 相當重要，例如，從新鮮冷凍樣本、福馬林固定石蠟包埋樣本（formalin-fixed, paraffin-embedded, FFPE）萃取核酸的過程中，可能會有些許 的人為操作誤差，而NanoString平台對於這種誤差似乎較不敏感。此外，他更表示，後續的數據處理及校正、注意腫瘤免疫浸潤（immune infiltration score）、 探針設計（probe design）等都是需要特別留意之處。
江士昇 助研究員
台大醫院腫瘤醫學部陳偉武主治醫師表示，現今免疫療法大多是指免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor），臨床上免疫檢查點抑制劑，例如合併使用 CTLA-4 抑制劑 ipilimumab 與抑制劑 nivolumab 治療黑色素瘤患者的效果優於單獨使用 nivolumab 治療。然而，並非將所有的免疫療法結合起來都有不錯的效果，例如吲哚胺 2,3 – 雙加氧酶 （indoleamine 2,3-dioxygnease-1, IDO-1） 免疫抑制劑治療黑色素瘤有不錯的效果，但 PD-1 結合 IDO1 組合療法的第三期臨床試驗結果卻不如預期。也發現某些 PD-L1 表現缺失的患者對 PD-L1 抑制劑仍有些許效果，這是未來可進行探討研究的方向。陳醫師接著表示，IFN-ϒ 在免疫調控中，扮演相當重要角色，若患者的 IFN-ϒ 表現佳，再用 PD-1 抑制劑於黑色素瘤會比較有效，在各種腫瘤癌症分析中，不能只分析 T 細胞，仍須分析其他細胞，例如抗原呈現細胞、巨噬細胞等。
陳偉武 主治醫師
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