ALK 基因最早在部分異生性大細胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphomas）被發現，因此被稱之間變性淋巴瘤激酶 （anaplastic lymphoma kinase）。後來，在非小細胞肺癌（NSCLC）、腸癌以及乳癌中，均有發現 ALK 變異。其中，第一代 ALK 標靶藥物 crizotinib 以及第二代標靶藥物 ceritinib 和 alectinib 為常見的 NSCLC 臨床用藥，它們能抑制 ALK 和轉染重排（rearranged during transfection, RET）及其下游 STAT3 的訊息傳遞路徑，以降低腫瘤細胞的存活能力。
根據 ALEX 這項第三期臨床試驗的優異表現，2017 年美國 FDA 核准 alectinib 治療 ALK 晚期 NSCLC。隨後 NCCN 在其 2018 年第五版的肺癌治療指引中，建議 alectinib 作為 ALK 陽性 NSCLC 的第一線用藥。
ALEX 是第一個 ALK-TKI 直接比較的隨機、多中心、開放型國際第三期臨床試驗，目的是比較 alectinib 對比 crizotinib 用於一線治療 ALK NSCLC 患者的療效和安全性。結果顯示，alectinib 組的無惡化存活期中位數（median progression-free survival, mPFS）為 25.7 個月，顯著優於 crizotinib 組的 10.4 個月。隨後，該研究團隊於 2019 年在《Journal of Thoracic Oncology》期刊發佈 ALEX 的第二次結果（數據截至 2017 年 12 月 1 日），alectinib 組的 mPFS 已達 34.8 個月，為史上最長，crizotinib 組僅為 10.9 個月（圖一）。
圖一：ALEX 第二次更新的 mPFS 臨床結果
高手過招：梁斐教授提出 3 大質疑，研究團隊也依序回覆
ALEX 第二次結果亮眼，引起大家熱烈討論「肺癌可能成為慢性病」。然而，由復旦大學附屬腫瘤醫院著名統計學專家梁斐教授卻對 ALEX 研究中 alectinib 組的超長 PFS，提出了 3 大質疑，引起學術界一陣激烈的爭論，ALEX 的研究團隊（以下簡稱 ALEX 團隊）也對此回應，相關內容刊登於《Journal of Thoracic Oncology》期刊的讀者投書（Letters to the Editor），詳情如下：
質疑 1：mPFS 達 34.8 個月是由研究者所評估公布的數據，與首次公佈的獨立審查委員會（Independent Review Committee, IRC）評估的 25.7 個月有較大差異。
ALEX 團隊回應：IRC 和研究者評估的一致率分別是 88.8%（alectinib 組）和79.7%（crizotinib 組）。另外，IRC 和研究者評估的 PFS 的 HR 相似，同時 Kaplan-Meier 曲線也保持高度一致，未繼續進行 IRC 的審查，只有研究者評估還在進行；故 alectinib 組 IRC 評估的 mPFS 為 25.7 個月，最後統計時間為 2017 年 2 月 9 日；研究者評估的結果 34.8 個月，最後統計時間為 2017 年 12 月 1 日，二者間存在近 10 個月的追蹤時間差異。
質疑 2：追蹤時間（follow up）中位數為 27.8 個月（範圍為：14.05-31.05 個月），而最長追蹤時間低於 mPFS。
ALEX 團隊回應：論文上第一時間所刊登的數據有錯誤，後來隨即更正為 0.5-38.7。
質疑 3：於 2018 年發表的 mPFS 數據尚不穩定：34.8 個月對應的風險人數較少，不足 19 人，且 mPFS 的區間（17.7-NE）也較寬。
ALEX 團隊回應：目前試驗的追蹤時間尚未完善，疾病惡化案例相對較少，需要更加關注的是試驗風險比值（hazard ratio, HR），而非 mPFS。另外， 曲線在達到 mPFS 前存在一個較長的平穩期，此時對於 mPFS 的解讀需要謹慎，最後需要更長的追蹤時間來確認一個更加準確的 mPFS 結果。
ALEX 第三次更新：mPFS 雖未改變但更穩健，HR 更加突出
在 2019 年在歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會 ，ALEX 更新第三次結果（數據截至 2018年 11 月 30 日），結果顯示 alectinib 組 mPFS 仍為 34.8 個月，較 crizotinib 組的 10.9 個月，有顯著延長（HR=0.43; 95%CI=0.32-0.58）（圖二）。同時，此次公佈的資料還有 2 大特點：
圖二：ALEX 第三次更新的 mPFS 臨床結果
- 目前的 mPFS 結果比上次更新的結果更加穩健，且不會再改變。
進一步分析發現，追蹤時間中位數為 37.8 個月，超過 mPFS 的 34.8 個月。ALEX 研究最後一個入組患者的入組時間是 2016 年 1 月 20 日，而數據截止日期為 2018 年 11 月 30 日，其追蹤時間超過 34.8 個月（1045 天），因此其 mPFS 已經最終確定，隨著追蹤時間的延長，mPFS不會再改變。另外，在 34.8 個月時，所對應的風險人數大幅增加到 65人。最後，3 年無惡化生存率上升，接近有一半的患者有長期獲益的趨勢。 - HR 的結果更加突出
進一步分析發現，HR 的結果反映出 2 個 PFS 曲線全程的差異，受到個別事件影響的程度較小。目前 ALEX 的 HR 達到 0.43，是所有 ALK-TKI 中最突出的。
ALEX 臨床試驗中整體存活期（OS）的疑問
一般新藥臨床試驗，通常會選擇整體存活期（overall survival, OS）或 PFS 作為主要試驗終點（primary endpoints）。其中，ALEX 以 PFS 為主要試驗終點，而且結果表現亮眼。因此，許多臨床醫師或腫瘤專家也對 ALEX 的 OS 的表現如何，仍有許多疑問。對此，梁斐教授回應他們的疑問。
疑問1：ALEX 為何選擇 PFS 而非 OS 作為主要試驗終點？
梁教授回應：在化療時代，NSCLC 治療的 OS 與 PFS 之間並沒有顯著差異（圖三），而在標靶治療時代，OS 與 PFS 差異較大（圖四）。OS 受到後線治療的影響非常明顯，在 ALEX 研究開始之時，沒有任何 ALK/EGFR TKI 的隨機對照試驗（RCT）獲得 OS 的陽性結果。
另外，以 OS 作為主要試驗終點所需要的樣本量過大，而且研究時間過長。一代 ALK-TKI crizotinib 的 PROFILE 1014 自 2011 年開始收案，2014 年報告 PFS 結果，2018 年報告最終 OS 的結果時整體完善度僅 44%。二代藥物 alectinib 的 ALEX 研究若以 OS 作為主要試驗終點，研究時間會更長，很可能超過 10 年，過長的臨床研究時間不利於患者儘早獲取藥物進行治療。
圖三： 化療時代的 NSCLC 治療隨機對照試驗
圖四：標靶時代的 NSCLC 治療隨機對照試驗
疑問 2：ALEX 的 OS 結果分析及未來表現？
梁教授回應：在 ALEX 的研究設計中，OS 為次要終點，預計在 PFS 進行主要終點分析時，進行 OS 的第一次分析（完善度約 30%）；且預設在 50% OS 數發生時，進行 OS 的最終統計學分析。 第一次公佈的數據，alectinib 組 OS 有延長趨勢，HR=0.76已體現出優勢（圖五）。
圖五 ：ALEX 第一次的 OS 臨床結果
2019 ESMO 上公佈的 ALEX 4 年 OS 結果顯示，在 32% 的完善度的情況下，HR=0.69（95% CI: 0.47-1.02），非常接近達到統計學顯著性（p<0.05）（圖六）。此次較第 2 次公佈資料的追蹤時間延長 1 年（2017/12-2018/11），完善度只增加了2%；若保持目前的資料完善速度，達到 50% 的完善度還需 9 年，再一次說明了在ALK-TKI的臨床研究中，以 OS 作為主要研究終點在實際操作上幾乎不能。
圖六：ALEX 的 4 年 OS 臨床結果
最後，關於 ALEX 的最終 OS 結果，梁教授也提出以下 3 個可能性：
- 在 32% 的完善度（97 例 OS ）的情況下，HR=0.69（95% CI: 0.47-1.02）已非常接近達到統計學的顯著性；這種情況下要達到統計學顯著性，需要 HR=0.67。如果alectinib療效持續顯著，OS 的獲益將會更加明顯，HR達到67，有可能在今年的 ASCO 學術會議上能看到 ALEX 最新 OS結果達 統計顯著差異。這也將是第一個ALK TKi使用在一線治療中達OS顯著差異。
- 如果保持目前的獲益程度（HR=0.69 不變），至少需要 112 例患者，才能達到統計學的顯著差異。按照目前的資料完善速度需要再延長追蹤時間至 3 年左右，預計到 2021 年底才能達到統計學的顯著性。
- 如果不能提前達到統計學的顯著性，在最終分析時（50% 的完善度），即 151 例事件數時，OS 的 HR 需要達到 72 左右，才能達到統計學的顯著性。
更多臨床數據將於 5 月 29 日在 ASCO 大會公開
身為第一個 ALK-TKI 直接比較的第 3 期國際臨床試驗，ALEX 已公佈 3 次結果。相比於第二次更新的 PFS 結果，最新的 ALEX 的 mPFS （34.8個月 vs 10.9個月）結果更加穩健。目前 ALEX 研究中 PFS 的 HR 達到 0.43，顯示隨著追蹤時間延長，將有更為顯著的獲益趨勢。ALEX 的 OS 結果已經快達到統計學的顯著差異，但仍然需要更長的追蹤時間，來獲得最終結果。
今年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會即將於 5 月 29 日召開，ALEX 的最新結果預計在大會上進行「Oral Discussion」，也將有進一步的分析和解讀。
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