跨界激荡 “不同领域一同射月”BioPhalanx 第二届生技研发论坛

前言

美国前总统欧巴马继 2015 年宣布精准医疗计画（Precision Medicine Initiative）后，于 2016 年 1 月提出“癌症射月（Cancer MoonShot）”计画，是一项旨在攻克癌症的研究计画。包含癌症预防、疫苗研发、早期筛检、癌症免疫疗法、基因体学、组合疗法（combination therapies）等项目，再加上大数据分析，展开全面性的人类健康大行动。

活动缘由

华联生技杨桂华董事长开场致词

第二届 “BioPhalanx 生技研发论坛”，由华联生物科技 (Phalanx Biotech Group) 主办，中国医药大学健康照护学院协办，以“射月”为主题，主旨为“让不同专业的对话成为可能、不同领域的 idea 互相交流激荡”。开场时，华联生技董事长杨桂华提到：“华联成立于 2002 年，经多年转型与成长，现在已是一家具备微阵列检验芯片与次世代基因定序能力的全频谱基因生技公司。我们一直在思考，除了提供优质的基因检测相关产品与服务外，还能带给客户什么样的新价值?”于是有了“BioPhalanx 生技研发论坛”的诞生，让生技研发人员的创新观点、好的 idea 都能有挥洒的舞台。

中国医药大学健康照护学院院长沈戊忠教授

活动主题从医学医药、免疫治疗、饮食营养、3D 生物打印、疾病防治到生殖研究，主题相当多样且多元化，却又不失其相关连结性，尤其是每一位主讲者都是官产学界各领域的佼佼者，内容包含了分享抗癌与饮食的中西方治疗方法，邀请讲者用目前最流行的 TED 演讲风格，将每个精彩独特的研发故事，用一般大众都能理解的方式，分享研究过程或结果，更希望能借此建立一个平台，让各领域的专家学者互相交流切磋。

天然植物的创新应用

会议由 2015 年国家新创奖得主吴永昌讲座教授以“中草药加值化研究：中草药新适应症开发”揭开序幕。介绍他近几年研究台湾特有药用植物 ─ 粗毛金星蕨 (Thelypteris torresiana (Gaud.)Alston)，首次发现之新颖黄酮类天然成分 Proteoapigenone 具有优异之抗癌毒杀功能。其相关研究获得第十二届的国家新创奖。气喘是台湾常见的疾病，传统的西医治疗方式如：类固醇，多有副作用，他与美国北卡罗来纳大学医药化学教授、也是中央研究院的李国雄院士合作，建立活性天然化合物与中草药萃取物样品库，同时，从中草药中找到治疗气喘和抑制乳癌的机转。

在研究抗癌中草药方面，中国医药大学的高铭钦教授透过科学实证说明中国著名的养身食品“灵芝”对于延年轻身的功效。高教授首先分享了中草药研究的五大要素：来源、品管、效能、安全性与应用；在确定品质稳定后，利用所萃取后的灵芝酒萃物，来研究灵芝是否能抗癌，以及对于减重及长寿的功效。研究指出，在癌症控制方面，透过口服灵芝酒萃物能抑制大肠直肠癌肿瘤的生长、抑制人类脐静脉上皮细胞的微管形成、诱使肺腺癌细胞凋亡以及降低癌细胞的移动能力。在“轻身益气”方面，则能促进脂肪细胞分化并使脂肪油滴变小、改善脂肪细胞代谢并诱发其褐化作用及增加粒腺体的代谢作用。在“延年益寿”的进展上，是利用果蝇的生命周期、运动能力与长寿相关基因做为佐证，皆有相当显著的进步。

除了昂贵的灵芝外，中山医生化微免所的钟岱融博士生分享了利用价格亲民的荷叶降低动脉粥状硬化 (atherosclerosis) 的研究。近年来，癌症虽为名列国人死因第一顺位，但国人饮食习惯大鱼大肉导致血管粥状硬化情形相当普遍，故心血管疾病紧追在后，成为第二名常见死因。荷叶在本草纲目记载能清热解毒，此研究则是希望了解荷叶对于心血管中的 MicroRNAs 的调控，进而影响体内血管粥状硬化的过程。利用第二型糖尿病鼠合并高油脂喂食进行实验，观察荷叶多酚对血管平滑肌细胞的目标蛋白的表现。令人惊喜的是，实验结果说明，荷叶多酚的确能调节 MicroRNAs 的表现，并有效降低发炎症状。

科技进步带领新疗法的发展

来自中央大学的赖家祥带来“老药新用”的概念，开发食道癌之鳞状上皮细胞癌的治疗新模式。其与过去的不同之处在于结合生物资讯的方式，从 Data Mining 开始，经电脑运算多种分析得到的假设，再由生物实验去验证，寻找研究目标所需的答案。食道癌的恐怖之处在于它的早期症状不明显所以发现时往往为时已晚；且目前的治疗药物大多都有不良的副作用，如肾毒性或身体的免疫反应。因此，若能找到天然药物并降低化疗的副作用，将大大的减低食道癌的死亡率。因为已发现降血脂中草药与食道癌有相关性，进而借由古书筛选中药实验。实验主要目标在于研究病人是否适合用降血脂的药物做为食道癌的辅助治疗，故先从寻找基因的 Biomarker 着手，经过一连串的筛选、核对与分析，发现挑选出的 25 项基因，大多数都已经在食道癌的研究中被探讨过了。另外，在药物代谢分析工具方面，透过小分子药物分析芯片以基因级排序，挑选可以降血脂并排除昂贵的药物进行细胞学实验，找到了天然药物 BP016W，或许可为将来食道癌治疗进展开启新的方向。

病毒的发现已有 100 多年的历史，但其多变性一直是科学家致力研究的目标。随着生物技术的进步，病毒学的研究方法也从传统的培养转向分子生物技术。中国医药大学的吕建毅透过分子生物的方法，利用人工病毒序列复制子取代传统病毒学实验的成果。故事从简单的病毒历史开始，到研究方法一段一段可自我复制的 DNA 或 RNA 序列复制子 (Replicons) 及其衍伸物 SRIPs (Single-Round-Infectious Particles) 的介绍，透过萤光显微镜验证 EGFP 的表现，与免疫染色法观察非结构蛋白皆有表现。在评估方法上则是将感染 SRIPs 后的细胞，用流式细胞仪定量且和 Plaque method 做比较观察差异，以确认其稳定度。实验中发现从药物浓度的增加，萤光的强度会下降，其下降趋势和 Plaque method 的 Pattern 相近。而使用此方法的好处则包括：较少的时间内可以获得较佳的产出量；在缺乏结构蛋白的情况下，较不会毒杀细胞，较能完整的观察，并提供及时的监测。过去，复制子多应用于过去无法进行病毒培养的，如 C 型肝炎病毒，未来，无论是在抗病毒药物筛选或借由插入不同病毒序列，制造嵌合疫苗等，希望能将这项技术更多元的加以应用，并从不同的观点互相启发，以取代旷日废时的传统病毒学实验。

来自交大生医电子转译中心的彭徐钧博士，分享的主题为利用改良的“脑图谱”，协助神经外科医师提升癫痫手术的治疗。癫痫的成因是脑部不正常的放电，台湾目前粗估约有 15-20 万的癫痫患者，其中又有 30% 属于顽固性癫痫 (即患者服用两者以上的抗癫痫药，仍无法有效控制)。因其发作常导致意外的发生，故有效治疗与控制是相当重要的。癫痫的手术治疗最重要的是术前评估能否精确定位病灶，一般多用头皮外的脑电图，但缺点是准确度太低。此研究的目标在于准确的投射病灶位置，避免开刀时误伤重要的脑功能区。透过交大的技术，从头骨开刀位置的判定到投射到脑部对应的重要功能区，将整个过程做一整合。目前已有 11 例的成功案例，未来希望能运用精准医疗，提供更多的资讯给医师做更完善的手术规划。

目前相当热门的 3D 打印技术，现在也应用于医疗业了！逢甲自动控制工程学系的李义雄博士所带来的专业分享是利用 3D 生物打印技术，开发 3D 长效型的医疗药布，提供胰脏癌的新治疗技术。从小时候打球手指挫伤，贴药布的概念开始发想，若内在的器官生病了，是否也可以用药布的方式取代局部化疗的效果？甚至可以透过药布追踪病情？这想法已经可以成真了！全台湾每年有五百人死于胰脏癌，且五年的存活率只有 3%，是相当可怕的杀手。传统治疗的方式多为手术后，再投以口服或注射化疗药物，但药物多寡与副作用常常难以控制。现在，透过金奈米粒子搭配 PCL，并以气压挤出式的 3D 生物打印技术制作药布。PCL 不仅有可以选择药物与聚合物的类型，更能广泛的调整药物浓度，再加上不需要溶剂即可连续分配含药材料，使药物均匀分布等优点。金奈米粒子则具有高稳定性，可与各种生物分子结合，有效避免免疫反应，以及可使用于电脑断层扫描等特点。利用手术植入药物贴片来增加局部药物浓度及释放时间，以改善胰脏癌病人治疗效果，将成为外科医生新颖的治疗策略。

新药开发，因为失败率高，故一直以来都是漫长且烧钱的一项投资。然而，一旦成功上市，其投资报酬则相当惊人！过去从事药物开发，寻找其标的，多从知道疾病的产生是因为某部分蛋白质有问题，利用其蛋白质合成小分子数据库后，与蛋白质进行交互作用的比对，需要为数不小的经费维护此数据库，这项投资过去都只有大药厂能够负担。现在，台大生化所余承翰博士与该实验室希望透过抗体平台的应用，借由开发时程短的“老药新用”的方式，帮助既有的老药，选定新的适应症。这样的结果对许多疾病来说，也是发现了一种新药。他们研发的平台名为 TISTA (Target Identification by Specific Tagging and Antibody Detection)，采取和过去相反的方式，从已知的共价药物着手，利用质谱鉴定方式，再去寻找药物的目标。在实验中也意外地发现，药物大多具有多重目标蛋白，接着进一步进行测试，许多标靶药物的专一性其实不高。透过此一平台，将实验结果配合中草药萃取物毒性较低的优点，可以快速协助寻找到新的标靶药物。希望未来能有效分析每个药物中的各个蛋白族群，透过不同蛋白的搭配，彼此拮抗达到更好的疗效。

抗生素的开发一直都是医药界不曾停止的课题，在 1990 年前，已开发了非常多种的抗生素，但普遍滥用的后果也造成了许多抗药性产生。而以往天然物开发药物，常受限于无法快速锁定具有潜力的二次代谢产物，导致研究效果不佳。本次台北医学大学药学系李明宪博士介绍在分析工具辅助下，开发的新系统，可以加速新抗生素的开发流程。此研究也是从菌株的活性筛选着手，并用 HPLC-DAD 的分析系统完整的分析后，利用质谱仪 (mass spectrometry, MS) 搭配 GNPS 网站去快速比对数据库中的化合物，透过一些程序并剔除同分异构物，可以快速找出较独特的、和现行抗生素有所区隔且符合期待的化合物。新方法有别于传统天然活性物的开发，可以小量培养且较为省时，更可以在复杂的初萃物中准确快速地鉴定其活性代谢产物进行的化学结构，在短短三个月中，从约 150 株真菌中找到近 20 种有潜力的活性纯质，协助开发成新药的能力不可小觑。

免疫疗法－让身体学习战胜癌细胞

台大免疫所的朱清良副教授用浅显易懂的方式，分享利用树突细胞平台，找寻新的免疫治疗策略。所谓的“免疫治疗”是借由改变体内环境或细胞而调整免疫反应来对付各种疾病，过去，医界认为巨噬细胞是启动 T 与 B 细胞辨识敌人标志的关键，但没有证据显示是巨噬细胞消灭病原菌后，告知 T 与 B 细胞敌人的样貌。直到 2011 年诺贝尔医学奖得主之一的史坦曼 (Steinman) 教授的重大发现：树突细胞是整个身体防卫系统的前哨兵与指挥官，才将谜底揭晓，因此，若能控制树突细胞的功能，就可以调节免疫反应。史坦曼教授以自己的胰脏癌进行实验，将自己的血液分化成树突细胞，加入抗原后再打回体内，产生了许多专一性的 T 细胞，也是免疫治疗非常重要的里程碑。在其他树突细胞的应用上，利用其抗原的捕捉、抗原的处理、活化、成熟、移动与抗原的呈现等特性，以其作为筛选平台之佐剂研发，无论是增加或减弱免疫反应，或是未来结合奈米金粒子携带抑制 RNA 来改变细胞特性，调控细胞功能，都会大大的提升免疫治疗的进展。

长庚大学生物医学研究所的林资展博士生，以别开生面的风趣开场，带领大家进入“干癣”药物开发成果的世界。干癣，甚至可以称为不死的“癌症”，是一种自体免疫失衡引起的非传染性疾病，此类慢性发炎皮肤疾病会造成病患疼痛甚至致残的可能。因为无法完全治愈且复发率极高，目前全球约有一亿二千五百万人为此所苦。诱发干癣有先天性基因上的缺失、暴露于多样免疫诱发物的环境中或是不良生活习惯等因素，造成免疫反应的失控。过去的治疗多用强效型的类固醇或是口服药物，但长期使用易造成肝肾毒性的问题；UV therapy 易导致皮肤癌；生物治疗方式须透过注射，不仅不方便，较不完备且价格昂贵。实验室主要开发策略在利用老鼠的干癣模式，透过免疫调节剂 (Imiquimod) 诱发，角质细胞会产生三种趋化因子 (chemokine)，进而引发中性粒细胞的浸润现象。透过投药增加细胞内的二级讯号因子，来降低趋化因子的产生。

干细胞于再生医学的进展

干细胞与免疫细胞治疗，是近年来生技发展的新兴医学重点，阳明解剖所的蔡佩君助理教授透过干细胞治疗，期望能降低胰脏移植的风险，并为击退糖尿病带来新希望。导致第一型糖尿病主要因为 T 细胞攻击胰脏 beta 细胞，尽管胰脏移植已经成功地应用于第一型糖尿病的治疗，但各种器官移植手术皆面临一样的问题：捐赠的短缺。再者，手术本身和术后长期免疫抑制，对患者来说都有相当程度的风险，因此，该研究借由探讨间质干细胞 (WJ-MSC) 特性，以干细胞使 beta 细胞再生，不仅克服了胰脏移植的高风险，也是再生医学的新应用。

北荣心脏内科、阳明大学心脏血管疾病研究中心的黄柏勋教授于会议中介绍再生医学，解说血管内皮干细胞如何修复内皮。人体内的组织都需要新陈代谢，内皮细胞层的新陈代谢周期约为半年。血管内皮负责血管的收缩与放松，也就是掌控著血管的年纪。年轻时血管内皮的耗损与修复能力相等，但随着年龄的老化，内皮的耗损逐渐增加。1997年首次发现内皮前躯干细胞，可以用来新生血管。观察发现，患有冠状动脉血管疾病的病人，其内皮前躯干细胞在形态上与数量上明显的缩小与减少。接着，希望能够萃取可不断生殖的晚期内皮干细胞，冰存后测量其数量与功能。内皮前躯干细胞除了在冠状动脉血管疾病预测是正相关，也可透过数量观察筛选患者是否患有严重脂肪肝。另外，还可用来预测肾功能衰退及心血管疾病患者的预后。好消息是，内皮干细胞的耗损并非不可逆，透过运动、喝红酒、银杏、远红外线等，或是一些降血压、血脂的药物，都可以增加内皮干细胞。

不良环境对健康的危害

台中荣民总医院医学研究部分子肿瘤实验室的陈美智博士，以“寻找雾霾中的曙光”为题，分享近来对大陆与台湾地区都有严重影响的空气污染和慢性阻塞性肺病的相关研究。随着工业发展，日趋恶化的空气污染导致的雾霾问题和呼吸道疾病逐渐增加，加上目前并无有效药物与治疗方式可以控制，故现代人身体健康受空气污染影响的范围不断扩大。因特发性的肺部纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF）与慢性阻塞性肺病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD）都有相同的危险因子：PM2.5，因此本实验目标在于建立一系列肺病相关的动物及细胞模式，探讨保健品与药品的有效性及安全性，作为筛选治疗药物的平台，并已获得有效的初步成果，值得进一步开发。

健康饮食与生活

随着饮食意识抬头，许多外食族开始注意自己的外食情况，纵然有心刻意选择自认为“好”的饮食，但却无意识地正遭遇隐性饮食失衡，如碳水化合物增加、优质蛋白降低以及好的油脂摄取偏低，也就是所谓的“隐性饥饿”。中国医药大学营养系郑师嘉营养师与志同道合的营养师团队透过开发一款软件“新食记运动”，并与宏碁的智网联盟结合穿戴装置，可将饮食记录与体态等资料上传云端，能在三天就掌握使用者的饮食习惯，并借由高饮食纪录率，在 21 天内改变饮食习惯，作为减重辅助的重要工具。但因为每个人都是独特的个体，大众化的饮食无法满足每个人的需求，现在团队除了上线软件，部落格文章发表，更结合基因芯片分析，协助每个人找出自己疾病的高风险方向，建立良好健康的饮食习惯。

“水”是维持人类机能、不可或缺的元素之一。北医生化暨细生所的陈効谦博士与其团队开发的“电浆活化水”，含有抗氧化抗发炎的功效。过去有负氢水、或是高含镁的饮水，可以改善人类的健康，但这些都是在水中增加添加物。此研究用水流过奈米金时氢键被破坏，借此缩小水分子的尺寸，也增加了渗透力与扩散速率。因电浆活化水具较高的渗透力与扩散速率，也可以应用于血液透析。用电浆水喂食实验鼠甚至可以抑制肾脏纤维化的程度。再加上电浆活化水会钝化氢氧自由基的源头－过氧化氢的活性，且有抗发炎效果并强化抗氧化基因 (Nrf2) 的表现，能有效的延缓老化的程度。

虽然全球正面临着人口爆炸，台湾却在全球 224 国家中生育率排名倒数第三，出生人口过低俨然已成为国安问题。目前仍就读于中国医营养所的李雅琦，因本身营养系的背景，希望从天然的食物中寻找对生殖能力有所促进的材料。原产于安地斯山脉的十字花科植物－玛卡 (Lepidium peruvianum)，除了具有抗氧化的功用外，也可以延缓女性更年期的不适。此研究针对玛卡中的有效成分－硫化糖苷物（glucothiose）做定性与定量的分析后，混入饲料中喂食小鼠，观察相关的生殖能力。研究结果显示，公鼠方面，在生殖系统的脏器及睪固酮并没有因摄取玛卡而改变，而是提高附睾精子数与活动量。在母鼠方面，显著的提高了受孕率与生产数量。此一令人振奋的结果，显示未来在进行提升生育的相关研究方面，玛卡将是一个理想的新目标。

中国医营养系的邱薇儒营养师探讨的是如何利用智慧行动装置做饮食纪录，并透过饮食纪录探讨气候变迁。因为根据世界卫生组织的相关研究表示，气候与饮食是息息相关的，气候不仅影响情绪、活动量、生活作息，更直接影响对食物的选择。一份在巴西的研究显示，人们在春夏倾向蔬果类，而冬天则多选择醃渍类或高蛋白质的食物。为了精确的追踪饮食，不可缺少的就是饮食纪录。本实验招募了 200 位受试者，并收集体位、饮食、温度、溼度及降雨量等五大项资料，预期在实验结果出炉后，能针对不同气候下对于消费者的不同选食种类及营养需求，开发创新食品。

人类健康的未来展望

此次会议，借由许多学者和专家的分享，点明了增进人类健康相关研究的多种重要趋势，除了过去的西医治疗外，越来越多的研究以中医观点出发，从古书中去挖掘古人的智慧，进一步探究中草药在抗癌的各层面应用。从过去所熟知帝王爱用的灵芝或平民都可负担的荷叶、到台湾药用植物粗毛金星蕨，都是中草药的再应用。本次也有许多学者利用新的科技，检视过去传统的研究方法或药物，并从中发展出新的技术与应用。未来，随着精准医疗与个人化医疗的进步，科技不断推陈出新，可望透过新技术的推展，找出越来越多的致病因子与有效治疗方法，以改善人类的生命健康。

文 / Miggy Chang