癌症免疫疗法：免疫检查点阻断剂

文 / Cindy Chen

长久以来，科学家尝试利用各种方法强化人体免疫系统来治疗癌症，这些治疗方法被统称为癌症免疫疗法。在 2013 年，美国《Science》期刊将癌症免疫疗法选为年度最具有突破性的科学进展。而在 2016 年的美国临床肿瘤医学会(American society of clinical oncology; ASCO) 发布的报告中，癌症免疫疗法再度备受关注，接连获评为癌症研究中的首要进展。癌症免疫疗法的崛起不只改变了恶性肿瘤的临床治疗，更带给病友与其家人治愈的希望。

癌症免疫疗法的分类方法繁多，美国国家癌症研究中心 (National Cancer Institute) 将免疫疗法分成以下五种：

单株抗体 (Monoclonal antibodies)
Adoptive cell transfer
细胞激素 Cytokines
癌症疫苗 Treatment Vaccines
BCG (Bacillus Calmette-Guérin)

其中，单株抗体的免疫检查点阻断剂 (Immune-checkpoint blockers; ICBs) 不仅是目前最受关注的癌症治疗药物，亦是各大药厂积极研发竞逐的新战场。

免疫检查点为何

在免疫系统中，T 细胞拥有辨识异常细胞及消灭肿瘤细胞的能力，可以在有效透通抗原表现细胞 (Antigen presenting cells; APCs) 上的抗原蛋白质片段 (Antigenic peptide) 被活化之后，进而攻击体内带有相同抗原的肿瘤细胞。但是，在人体免疫功能减弱或失去控制的时候，却无法相对有效杀死癌细胞。那是因为，在免疫系统中有著称为“免疫检查点”的蛋白质，在免疫反应中扮演“检查哨”的角色，避免让身体在对抗攻击的时候发生过度的免疫反应而伤害健全的细胞。癌细胞狡猾的地方，就在利用免疫检查哨的功能来抑制 T 细胞的活化，让癌症肿瘤可以侥幸躲过 T 细胞的辨识及攻击得以快速长大。

免疫检查点阻断剂

图左为：James P. Allison in 2015。图右为：Honjo Tasaku in 2013 。

延伸阅读：新癌症免疫疗法：靠他人免疫细胞抗癌？

据目前所知，约有十一种能够抑制 T 细胞活化的物质，其中又以二十年前由美国学者 James P. Allison 与日本学者本庶佑分别发现的 CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte protein 4) 与 PD-1/PD-L1 (Programmed cell-death protein 1 and ligand) 抑制 T 细胞活化的免疫途径最受关注。科学家认为若是能够有效的抑制免疫检查哨的功能，就能使 T 细胞活化发挥攻击肿瘤的功能。这也就是为何研究机构与药厂积极的以阻断免疫检查点的功能着手，致力研发出更有效的抗癌药物。

美国 FDA 在 2011 年首次获准以 CTLA-4 抗体制成的 Ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Squibb) 上市。Ipilimumab 是一种单株抗体，能够与 CTLA-4 结合，借由抑制它的功能来活化 T 细胞与抑制癌症肿瘤的增生。

而随着 Ipilimumab 的核准，免疫检查点抑制剂的研发与新药临床试验持续蓬勃发展。类似型态的药物也陆续在多种癌症中展现疗效。其中，最有成效的就是 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 的抗体药物。截至今年，FDA 已经陆续批准了多个免疫检查点抑制剂，包括适用于晚期黑色素瘤，肺癌，晚期肾细胞癌与霍金淋巴瘤的 PD-1/PD-L1 单株抗体的 Opdivo (Nivolumab, Bristol-Myers Squibb/Ono Pharmaceutical) 与适用于黑色素瘤与非小细胞肺癌的 Keytruda（Pembrolizumab, Merck & Co.) 。另外，在黑色素瘤的治疗中，CTLA-4 与 PD-1/PD-L1 免疫检查抑制点阻断剂的并用治疗也获得许可。根据正在进行中的早期临床试验结果显示，同样的药物也在膀胱癌，肝癌与头颈癌显示功效。

2016 年美国临床肿瘤医学会中所介绍的免疫检查点抑制剂研发 Timeline

免疫疗法无庸置疑的为癌症患者，家属，研究机构甚至药厂带来了振奋人心的好消息，但是，距离使癌症能够有效控制及治愈仍然一段长远的路要走。而高腾的药价，如何减少免疫疗法的副作用以及如何解决抗药性都仍会是在免疫疗法中需要解决的课题。

延伸阅读：日本学者发表世界最大规模肝癌全基因定序为肝癌基因分类

参考文献：
1. http://oncology.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2174768
2. http://www.medicographia.com/2014/11/cancer-immunotherapy-through-checkpoint-blockade-the-future-of-cancer-treatment/
3. http://www.cancerresearch.org/our-strategy-impact/timeline-of-progress/timeline-detail

图片来源：
1. https://www.pexels.com/photo/road-sky-clouds-cloudy-215/
2. https://zh.wikipedia.org/wiki/詹姆斯·艾利森
3. https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=48110005 By 大臣官房人事课 – 平成25年度　文化勲章受章者：文部科学省, CC BY 4.0
4. 基因线上绘制

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