1971 年耶诞节前夕，美国总统尼克森签署国家癌症法 (National Cancer Act of 1971)，开启了现代化癌症研究与治疗的新纪元。当时，大肠直肠癌的五年存活率约41-46%，胃癌约为11-15%，肺癌则约 8-12%，而肝癌更仅约2-7%。存活率之所以如此低，主要是因为当时对癌症的致病机转不清楚，也缺乏有效的治疗选择。国家癌症法的颁布，让大量政府经费得以投入癌症研究和国家癌症研究所 (National Cancer Institute, NCI) 的设置，并吸引最顶尖的医师与生物学家投入抗癌药物的开发。最初的研究目标是希望利用癌细胞快速生长和分裂的特性，找到可锁定和杀死快速增殖细胞之万用癌症药物。后来这些研究确实发掘许多可透过影响DNA或细胞复制而杀死癌细胞的药物，统称为化疗药物，至今仍广泛被使用。不过因为身体其他快速增殖的细胞 (像是毛囊细胞、肠壁细胞等) 也会大受化疗药物打击而引发副作用，因此当后续研究陆续发现各类癌症的生长驱动因子和机制，研究目标就转为寻找可锁定这些驱动因子或机制的疗法，也就是所谓的标靶药物 (targeted therapy)。
标靶药物的主要型态
就狭义上来说，标靶药物是指锁定癌细胞之生长驱动因子或机制的小分子药物或单株抗体；但就广义而言，标靶药物包含所有可锁定肿瘤细胞的疗法，像是：
- 荷尔蒙疗法：锁定驱动癌细胞生殖的荷尔蒙，阻断其生成机制、受体、或下游讯息传递路径，像是全球第一个核准上市的乳癌标靶药物 tamoxifen 即属这类疗法。
- 讯息传递阻断剂：锁定驱动癌细胞生殖的特定因子，阻断其讯息传递机制，像是常用于血癌和肺癌之酪氨酸激酶抑制剂 (tyrosine kinase inhibitor, TKI) 即属这类疗法。
- 抗血管新生疗法：锁定肿瘤生长所需的血管生成机制，阻断肿瘤释放的血管新生因子，像是核准用于多项癌症之抗血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 单株抗体即属这类疗法。
- 免疫疗法：锁定肿瘤规避身体免疫细胞的机制，帮助免疫系统辨识和清除癌细胞，像是近期被核准之抗计画性死亡-1/计画性死亡-配体1 (programmed death-1/programmed death-ligand 1, PD-1/PD-L1) 单株抗体即属于这类疗法。
标靶药物的主要型态看似不多，但锁定的因子和机制其实非常多样而复杂，发展趋势也朝向结合不同型态和机制的药物从更多面向打击肿瘤。而随着生医研究发展，未来也会出现新兴型态的标靶药物，像是致癌基因修饰疗法、癌细胞转移阻断剂等，都是相当受关注的新治疗模式。此外，目前已知固态肿瘤内除了癌细胞外，尚有癌症干细胞、纤维母细胞、基质、免疫抑制细胞等其他助长癌细胞生长或是保护癌细胞不受攻击的辅助细胞，而现在也有许多研究团队正积极针对这类细胞开发标靶药物进行打击。
厘清标靶药物的四大迷思
标靶药物发展至今已有半世纪左右的历史，对改善癌症存活率也有相当大的成果。不过标靶药物并非万灵丹，亦有限制和不足之处。本次主题很荣幸能专访台大医院肿瘤医学部主任暨国立台湾大学肿瘤医学研究所所长杨志新医师，请杨主任针对标靶药物的过去发展、现况、和未来展望提供其专业见解。在此也针对标靶药物一些常见的迷思进行厘清，盼能对于标靶药物重新认识，并建立更完善的了解。
迷思一：标靶药物可杀死癌细胞
严格来说，能直接杀死癌细胞的标靶药物并不多，多数标靶药物的作模式是阻断癌细胞赖以增殖的机制，使癌细胞的增殖变缓、肿瘤的生长速度受限，让病情得以获得控制。免疫疗法则是致力活化抗癌免疫反应，让免疫系统能更有效率地清除癌细胞。由此可知，除少数疗法之外，多数标靶药物无法直接杀死癌细胞，因此在治疗上可能需采取合并疗法的模式以发挥最大抗癌效益。
迷思二：标靶药物没有副作用
标靶药物虽然对正常细胞的冲击不若化疗药物，但是也会造成副作用；而在特定病人族群，副作用的严重程度不见得低于化疗药物。有些标靶药物相关副作用甚至可能会与药物疗效相关，例如非小细胞肺癌病人使用讯息传递阻断剂erlotinib或gefitinib若出现痤疮型皮疹 (acneiform rash)，则疗效反应会优于未出现这项副作用的病人。由此可知，使用标靶药物不会完全没有副作用，使用前应与医护人员充分讨论和了解副作用可能造成的影响。
迷思三：标靶药物只能在手术和化疗之后才能使用
目前对于固态肿瘤来说，能够透过手术完全清除，再搭配化疗消灭可能残留的癌细胞，还是最能确保痊愈的治疗方式。但标靶药物不见得都放在手术或化疗之后才能派上用场，对于一些血癌、或是无法以手术切除的癌症，标靶药物也有可能成为第一线用药。此外，免疫疗法在疗效反应良好的病人亦有可能达到惊人的癌细胞清除效果，因此未来更了解如何透过免疫疗法调控身体的免疫系统进行抗癌，或许就有机会成为手术之外的另一种早期治疗选择。
迷思四：很多癌症都有标靶药物可使用
目前有标靶药物可使用的癌症仍占少数，且癌细胞往往还需带有特定基因变异或标记才适用标靶药物治疗，限制条件不少。因此使用标靶药物前应充分与医护人员沟通，必要时也可透过癌症基因套组检测等方式确认是否真的适用标靶药物治疗。毕竟标靶药物给人的印象就是价格昂贵 (比较新的标靶药物确实都要价不菲，这不是迷思！)，因此事先确认癌症状态将可避免时间和医疗资源不必要的耗费。
最后也需留意即使标靶药物治疗成功，也不见得代表癌症就能痊愈，因为近年发现很多癌症其实有异质性 (heterogeneity)，也就是并非全由同一类型的癌细胞组成。标靶药物成功解决其中一种特定癌细胞，反而可能使不同类型的癌细胞崛起。至于如何因应或避免这种状况，及未来基因研究和次世代定序技术如何与标靶药物相辅相成，敬请期待后续专题：2018年值得关注的标靶疗法、以及台大医院杨志新医师专访 ── 谈标靶治疗的进展与挑战。
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