文 / You-Hsing Sung
“泡泡男孩”大卫（David Vetter）因为先天免疫系统缺陷，故终身住在 NASA 级的特制隔绝塑胶罩中，或是穿着太空衣步行“地球”，为了要隔绝一切的病毒与细菌。大卫 13 年的人生结束于骨髓移植诱发的病毒感染，而在最后的几个小时，第一次以肌肤接触跟父母亲拥抱。
今年 5 月底，世界第一个用于儿童治疗的基因疗法药物获得欧盟委员会（European Commission）批准在欧洲销售，这将是基因疗法走向市场的新里程碑。由意大利圣拉菲尔研究所（San Raffaele Telethon）与葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline, GSK）所开发的 Strimvelis 主要用于像大卫一样，患有治疗重症联合免疫缺陷症（Severe Combined Immunodeficiency, SCID）的病患，患有 SCID 的孩子免疫系统不能正常运作，日常的小感染对于他们来说都是致命的；这些孩子因为腺苷脱氨酶（Adenosine Deaminase, ADA）基因的突变影响该蛋白的产生，而 ADA 是产生淋巴细胞的主要原料之一，所以这些婴孩自出生以来就必须待在无菌的环境中才能存活。目前 SCID 患者仅能借由高风险性的骨髓移植及昂贵的 ADA 酶注射得以暂时控制病情。
病毒感染修补基因 基因疗法一路走来披荆斩棘
许多遗传疾病及肿瘤的产生与人体的基因异常有着密切的关系。早在 DNA 重组技术出现以前，就有人提出将正常基因序列导入病人体内以修补失常的蛋白质功能。基因治疗主要以两种策略达到目的：其一是以特定基因在原位修复缺陷基因的直接疗法，其二是用正常基因替代或弥补致病基因的间接疗法；后者难度较小，并且早在二十世纪末开始尝试临床实践。
基因治疗又分为两种途径：将目标基因转移至生殖细胞或是体细胞。转移至生殖细胞一般仅能使用显微注射，效率极低，并且在人类上实行世代遗传的基因调控涉及道德伦理上的问题；目标基因转移至体细胞不是修复基因结构，而是补偿异常的基因功能缺陷，而且，有些疾病仅需少量基因表现即可改善症状。
目前最常用的基因转移方式是以病毒作为载体，将外源基因以基因重组技术组装于病毒中，并且感染受体宿主细胞。然而，大部份的病毒自身含有病毒蛋白及癌基因，使受体有感然病毒和致癌的危险，因此，科学家制造了仅有外壳蛋白的缺陷型病毒，不过病毒的基因插入是随机的，仍然可能激活宿主细胞的致癌因子。
早于 1980 年，加州大学洛杉矶分校 Martin Cline 教授试图使用基因疗法治疗地中海贫血，也是首次将重组 DNA 应用于人体的临床实验，试验最终宣告失败并且于当时的社会带来极大的舆论骚动。1990 年后，开始有许多单位实行基因疗法于 SCID 的孩童身上，但接续发现许多成功接受治疗的孩童相继出现类似白血病的症状；或是转移插入的基因被自体免疫系统注意到了并且消灭。早期的基因疗法实验中，少数以悲剧告终，多数以失败收场，但同时也为基因疗法奠定了潜在价值与应用尝试。
干细胞疗法开新路 GSK 引领基因治疗走向市场
Strimvelis 所使用的方法较为新颖，是离体（ex-vivo）干细胞基因疗法的先驱。首先，必须获得并且扩增患者自身的造血干细胞（CD34+），再利用逆转录病毒将正常的 ADA 基因转移至其造血干细胞，最后将修饰后的造血干细胞输回病患体内，部分的干细胞会回归于骨髓，使患者体内可以制造 ADA 而供给免疫球蛋白的产生。相较于传统的方法，Strimvelis 不倚赖第三捐赠者，因此不存在因排斥所引发的免疫不相容；而且，离体基因疗法有利于转移基因的追踪与验证。Strimvelis 实验治疗的 18 例病患目前仍然存活，并且距离接受治疗超过 3 年以上。
Strimvelis 其实是第二个被欧盟批准上市的基因疗法；早于 2012 年，荷兰生技公司 UniQure 率先将世界第一个基因治疗药物 Glybera 于德国上市，但百万美元的天价对于患者则是另一项巨大的负荷。此外，Glybera 适用于脂蛋白脂酶缺乏症（LPLD）患者，病患因为缺乏分解脂肪的蛋白酶，故其血液会被脂肪阻塞，然而全球此病例的机率约百万分之一，这种“孤儿疾病”使得 Glybera 至今未能真正商业化应用于临床。虽然 SCID 每年在欧美仅约 20 例病患，但 GSK 公司表示他们的目的不是收益，而是一步步打开基因疗法的道路，或许在技术成熟的将来，有机会可以将基因治疗应用于非罕见疾病。不过，大部份的病症成因复杂，并非由一个基因缺陷所引起的，所以，相信基因疗法的未来还有许多值得探索的方向。
延伸阅读：CRISPR：开启基因治疗的契机©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因线上版权所有 未经授权不得转载。合作请联系：service@geneonlineasia.com
参考文献
1. Cicalese, MP et al. Update on the safety and efficacy of retroviral gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency (2016) Blood, doi:10.1182
2. StrimvelisTM receives European marketing authorization to treat very rare disease, ASA-SCID, GSK news, May 27, 2016
3.Gene therapy drug approval granted to GSK, BBC news, May 27, 2016
4. Gene therapy’s first out-and out cure is here, MIT technology review, May 6, 2016
