过去，肺癌的治疗以化放疗为主，自从“表皮生长因子受体（EGFR）基因突变”发现后，让以基因为导向的标靶药物对此类患者的治疗有了重大突破。2003 年，第一代表皮生长因子受体（EGFR）- 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的标靶药物吉非替尼 (易瑞沙) Gefitinib (Iressa®) ，获美国 FDA 核准成为首个 EFGR 突变非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的标靶药物，此后多个 EGFR-TKI 药物相继问世，临床研究也如雨后春笋；2009 年发表于新英格兰医学期刊 (NEJM) 的临床研究 IPASS *证实了 EGFR-TKI 能有效延缓 NSCLC 患者的疾病进展时间、安全性也在可控制范围内，成为 EGFR 阳性突变患者的一线治疗方案。近两、三年，EGFR-TKI 的第三代药物奥希替尼 (泰瑞莎) Osimertinib(Tagrisso®) 强势登场，为肺癌精准治疗开启新扉页。然而，肿瘤异质性、耐药性及患者总存活期 (OS) 有无显著改善依旧是临床上的重要课题，使得如何追踪肿瘤进化、及如何更有效地运用 EGFR-TKI 药物成为讨论焦点。
破解肺癌转移的关键：
深度基因分析与液态生物检体/液态活检 (liquid biopsy)
制药大厂阿斯利康 (AstraZeneca) 的卫星会“精准定义未来——肺癌精准治疗论坛”中， 探讨到肺癌辅助标靶治疗的进展，广东省人民医院的钟文昭教授表示，辅助治疗 (adjuvant therapy) 的最终目的是为了帮助已接受术后治疗的患者，杀死其血液中残留的微小转移，减少疾病复发率及延长存活期。然而，随着肿瘤体积的增加与转移淋巴结的出现，等位基因的变异频率也会提高，因此辅助治疗可理解为晚期肺癌一线治疗的提前应用。再者，辅助治疗的效果可借由侦测血液中的 ctDNA 来评估，和影像学复发证据相比，血液中 ctDNA 的检出率平均可早于影像学发现 70 天，且在临床提示复发前，ctDNA 的检出率可高达 93%，而没有复发的患者，ctDNA 的检出率只有 10%，因此辅助治疗可说是影像学复发证据的提前应用，让患者可提早发现、早期治疗。
广东省人民医院 钟文昭教授
其次，钟教授分享了今年在美国临床肿瘤学会 (ASCO) 上发表的 ADJUVANT(CTONG1104) 研究。该研究由吴一龙教授主持，共 27 个单位参与，研究设计仅针对肺癌病患中 EGFR 阳性突变者，透过吉非替尼和化疗药物长春瑞滨/顺铂 (Vinorelbine/cisplatin) 之比较；结果发现，采用吉非替尼组的 DFS (无疾病存活时间) 为 28 个月，而长春瑞滨/顺铂组的 DFS 仅为 18 个月，可见肺癌 EGFR-TKI 标靶药物能显著延长 10 个月的 DFS，惊艳全球肺癌专家。然而，钟教授认为，虽然 ADJUVANT 研究提供了癌肿瘤完全切除 (R0) 与淋巴结转移，以及有 EGFR 突变肺癌患者术后辅助治疗的另一项策略，但目前患者的获益还仰赖对入组临床试验人群的严格筛选，且总生存期 (OS) 的数据也仍未成熟，因此未来 EGFR-TKI 能否真的走向临床实践，还有待更多数据验证。
最后，他强调，肺癌是异质性很强的癌种，其原发灶、转移灶、甚至是血液里的基因片段序列都有可能跟原发灶不同，因此必须透过肿瘤不断进化的角度来理解早期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的术后辅助治疗，找出更好的策略。而未来肺癌所有的辅助治疗，将结合术前/术后的深度基因分析结果，加上血液动态监测，来选择最合适的联合疗法，将可能是破解和优化早期 NSCLC 复发/转移的关键。
肺癌标靶药物 EGFR-TKI 的“三生三世”
台湾大学医学院肿瘤医学研究所的杨志新教授则表示，随着十多年来肺癌标靶药物 EGFR-TKI 的进展，已从第一代的吉非替尼进展到第三代的奥希替尼，在今年 9 月的欧洲肿瘤学会 (ESMO) 上发表的 FLAURA 研究指出，与当前的一线标准治疗相比，奥希替尼可显著延长无进展生存期 (PFS) 至 18.9 个月，使疾病进展或死亡风险降低了 54%，且在合并中枢神经系统 (CNS) 转移患者等所有亚组中均观察到一致的优势，可谓改变晚期 EGFR 阳性突变 NSCLC 患者的治疗模式；还有，在今年的世界肺癌大会上， 公布 AURA 3 的三期研究报告，在具有 T790M 突变且使用过第一代 EGFR-TKI 药物之患者，使用奥希替尼可让超过 90% 的病患疾病控制达到一年以上，且在第一期和第二期临床试验皆有良好成果。从上述临床研究成果，可看出 EGFR-TKI 药物似乎有长足进步，但目前仍无法在第四期临床治疗有所突破。杨教授认为若辅助治疗不能延长病患的 OS，其价值就很有限。然而，是否可透过预防和提早治疗，让患者不会进入第四期，将是未来肺癌治疗的关键。
台湾大学医学院肿瘤医学研究所 杨志新教授
针对 EGFR-TKI 药物的耐药性问题，他也指出奥希替尼可同时抑制 EGFR 敏感突变和 T790M 耐药突变，但仍具有耐药性的问题，且筛选病人相当困难，因此第四代的 EGFR-TKI 正在发展中。至于如何克服第三代药物的耐药性问题、是否使用合并治疗、以及使用的时机 (转移发生后再使用还是预先使用) 等，都是临床治疗上的重大课题。
此外，先前钟教授报告过的 ADJUVANT(CTONG1104) 研究，其 DFS 曲线呈现纺锤形 (如下图)，杨教授表示：“我最担心的是究竟有多少病人到了三年、五年以后可以成功治愈？如果标靶药物与化疗的 DFS 曲线最后的结果是呈现一条线 (即没有差距)，那是否治疗的价值是在于中间 (有较大差距) 这段时间？那在治疗上，是否开刀后立刻治疗、或用血液追踪一段时间再治疗、影像追踪一段时间再治疗等，见仁见智，我想这就是后续值得继续深究的议题。”
撰文 / Jane Lee
ADJUVANT(CTONG1104) 研究成果
注 *：IPASS 是一项针对标靶药物吉非替尼的泛亚洲随机开放 Ⅲ 期临床研究项目。该研究从亚洲多个国家和地区纳入 1217 例 Ⅲ B / Ⅳ 期非小细胞肺癌患者。所有肺癌患者均未接受过化疗，无吸菸史或曾轻度吸菸，WHO 体能状态（PS）评分为 0~2，组织学检查结果为肺癌。随机抽样后，609 例肺癌患者接受吉非替尼 250 mg/d 治疗，608 例肺癌接受卡铂+紫杉醇（CP方案）治疗。
名词解释：
总生存期（Overall survival，OS）：从随机化开始至（因任何原因）死亡的时间，被认为是肿瘤临床试验中最佳的疗效终点。
无病生存期（Disease-free survival，DFS）：从随机化开始至疾病复发或（因任何原因）死亡之间的时间，最常用于根治性手术或放疗后的辅助治疗的研究。
©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因线上版权所有 未经授权不得转载。合作请联系：service@geneonlineasia.com
