ASH 2021 重點集錦：唐氏症伴隨白血病的治療方式與檢測

唐氏症（Down syndrom, DS），又稱為21-三體症（trisomy 21），為染色體數目異常疾病。患有唐氏症的兒童常伴有免疫異常的現象，這使他們不會得到一些特殊疾病，但會增加罹患白血病（leukemia）的風險。而患有白血病的唐氏症患者和其他白血病患者相比，需要改良其治療策略與護理照護。

在第六十三屆的美國血液學會（American Society of Hematology, ASH）的年度會議中，臨床醫生分享了最新治療唐氏症與白血病的臨床數據和經驗，與會講者包含：

以色列Chaim Sheba醫療中心研究員 Shai Izraeli
美國德州兒童醫院和貝勒大學醫學院博士 Karen Rabin
加拿大CHEO研究小組研究員 Jason Berman

唐氏症患者的急性白血病

Izral 研究員首先講解了唐氏症患者的髓系白血病（ML-DS) 和急性淋巴細胞白血病（ALL-DS）的關係。

染色體的非整倍數（Aneuploidy）會誘發 GATA1 突變的敏感性，並增加其罹患 ML-DS 的風險。GATA1 基因主要為髓細胞增生的關鍵轉錄因子，用於產生較短的異構體GATA-1s。在 AML（Acute myeloid leukaemia）中，唐氏症會增加 GATA1 基因的突變機率，並進一步誘導一些突變，如 JAK-STAT / RAS 信號路徑。

除了嬰兒期外，ALL-DS 和 ML-DS在各年齡層都有可能發生。ALL-DS的主要亞型具有化學抗性，會受到 JAK-STAT / RAS 路徑中的受體與信號分子增加而調節。而 Izral 研究室的最新研究已指出當介白素受體受到訊號突變時，會有足夠的 IL7RA 誘導人體細胞產生 ALL 。

Shai Izraeli, MD, from Chaim Sheba Medical Center, Israel

近期關於 ALL-DS 的治療

Rabin 研究員針對目前 ALL-DS 的治療做了探討，患有 ALL-DS 的兒童，其不但免疫受損（immune-compromised），還會因使用常規化療而產生嚴重的毒性。也因此，其治療通常需要針對化療流程做安全上的修正並且加強支持照護。對於普通的 ALL-DS 病患，治療需有更進一步的評估和改良。然而對於高風險患者，治療結果仍不佳，因此需要尋找新的低毒性療法。

目前有多項幫助降低毒性，並增加抗白血病功效的免疫標靶療法，如 inotuzumab 、 blinatumomab 和 CAR T 細胞療法（使用 JAK-STAT/RAS 路徑治療）。

Rabin 研究員認為 CAR T 細胞療法應為疾病復發和需要降低器官毒性的移植患者的第一線用藥。根據 ELIANA 和 CHP959 的臨床試驗顯示，其相較用於無唐氏症的患者有較高的功效與安全性。然而，未來還需要辨認風險因子、找尋新興試劑給高風險病患，和監測神經認知相關的結果。

Karen Rabin, MD, PhD, from Texas Children’s Hospital and Baylor College of Medicine, USA

唐氏症相關的AML治療策略之發展

Berman 探討了幾個 ML-DS 臨床試驗的發現。患有唐氏症的兒童得到 ML 的風險會增加 150 倍。而當對有唐氏症和無唐氏症的ML兒童使用相同的療法治療，發現療法對無唐氏症的兒童毒性特別強因為他們對化療藥物特別敏感。此一結果加速了針對唐氏症的臨床試驗，如 COG 、 BFM ，以評估最佳劑量並確定 ML-DS 的抗治療亞型。

另外，唐氏症患者可能會有潛在的先天性心臟病，並且對蒽環類藥物敏感，因此需要臨時的聯合化學治療。

根據 Berman 的研究指出，使用高劑量的 AraC 於具標準風險的 ML-DS 患者時，結果較佳，其復發風險較低，但需要同種異體骨髓移植。他總結說，雖然我們對劑量的用量限制已有概念，但仍須更進一步了解其毒性和復發風險。只要在了解二次突變的生物指標和風險因子後，就可幫助我們開發治療復發性 ML-DS 的策略。

Jason Berman, MD, from CHEO Research Institute, Canada

治療唐氏症伴隨白血病的注意事項

在 Q&A 的環節中，臨床醫生交流了對於 ML-DS 與 ALL-DS 患者最佳診斷和預後。

當被問到基質 GATA1 檢測對於患有暫時性骨髓增生（transient myeloproliferative disorder, TMD)的嬰兒是否有益時， Berman 回應， GATA1 檢測目前仍在實驗階段，未來仍需更多的臨床考量。而 Izraeli 指出在一臨床試驗中，檢測 GATA1 突變並輔以相對藥物進行治療並無效果，顯示此方法仍需更多研究。

對於是否需要檢測 ALL-DS 基質細胞中的生殖性 GATA1， Berman 回應道，縱然有證據顯示唐氏症的基質細胞中生殖性 GATA1 會影響到白血球，但實為非常特別且少見的，應先評估血球數量為佳。

Izraeli額外表示，當 2-3 歲以下的唐氏症兒童出現血小板減少綜合症（thrombocytopenia）時，極有可能是白血病的前兆，最好事先計劃治療策略而非等待更多的疾病進展跡象。除此之外， Berman 強調其療法必須比治療無唐氏症的患者再保守些。而且免疫抑制療法（Immunosuppressive chemotherapy）本身對於 ML-DS 是具高風險的，一旦有任何感染就必須立刻處理。

Karen Rabin 重申， CAR T 細胞療法對於首次復發的效果比較好，因其具有低毒性和高療效，以後可根據患者的反應再結合其他免疫療法。

作者：Sahana Shankar
編譯：Aurora Mau

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參考資料：

https://www.geneonline.com/understanding-the-crosstalk-between-acute-leukemia-and-down-syndrome-for-designing-better-therapies/