百濟神州（BeiGene）為一家全球生技公司，於甫落幕 2022 美國血液學會年會 (American Association of Hematology, ASH）中，發表其首款自主研發新藥 BTK 抑制劑 Zanubrutinib 針對復發/難治性（Relapsed/Refractory, R/R）慢性淋巴性白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL)/小細胞型淋巴癌（Small Lymphocytic Lymphoma, SLL) ALPINE 第三期試驗數據，其中令人驚豔的是，相較於第一代 BTK 抑制劑，Zanubrutinib 之無疾病惡化存活率在第24個月（progression free survival, PFS) 達到 78.4%，顯著優於前者之 65.9%。此外，Zanubrutinib 更表現出對心臟功能相關安全性的優勢。
第 64 屆 ASH 年會暨博覽會：標準治療面臨挑戰（基因線上國際版）易復發的慢性淋巴性白血病/小細胞型淋巴癌
慢性淋巴性白血病（CLL）或小細胞型淋巴癌（SLL）於目前世界衛生組織（WHO）的分類是歸於淋巴性增生性疾病（Lymphoproliferative disease）中的一種，被視為是同一種疾病之兩種表徵。慢性淋巴性白血病 (CLL) 是西方世界最常見的白血病，其特徵是周邊血液中 B 型淋巴細胞會出現不正常的增生現象，合併淋巴結以及器官腫大、血球減少和全身症狀。罹患初期並無明顯症狀，病情的發展亦相當緩慢。大約 95% 以上的慢性淋巴球白血病為 B 細胞型態，不到 5% 為 T 細胞型態。好發於西方人，在台灣是每年每十萬人約有 0.2 人得病，主要發生於老年人。由於具高度復發風險，因此治療選擇有限。
CLL 具高度異質性，一篇探討哪些基因改變驅動腫瘤發生以及其如何在疾病和治療過程中進化相關的研究分析 538 位 CLL 病人的基因檢測資料，發現共有數十種不同的基因變異，而這些變異中，部分基因被發現可以作為 CLL 的預後因子，藉此來評估病人接受治療後反應是否良好、疾病的進程以及治療的難易度，這些變異包括：IGHV 變異、Del 11q、Del 13q、Del 17p、+12q13 以及 t(14q32) 等。而根據一篇 2016 年於ASH 發表的 CLL 的長期觀察試驗指出，有 IGHV 變異的病人接受化學治療的療效比沒有變異的好；另一篇同樣在 ASH 於 2014 年所發表之文獻，則指出有 TP53 變異或 Del 17p 的病人則相反，有 TP53 變異或 Del 17p 的病人，其整體存活時間相較沒有的病人短。
近年科學家發現 PI3K, BTK 抑制劑 (Bruton’s tyrosine kinase inhibitor, BTKi)，可以阻斷 B 型淋巴球之生長路徑，有效破壞淋巴癌，且已通過第三期臨床試驗， 經美國 FDA 核准上市，如第一代 BTK 抑制劑 ibrutinib， 或其他如 PI3K 抑制劑 idelalisib 等新藥。將來此類分子標靶抑制劑合併單株抗體（monoclonal antibody）治療，可能會取代傳統化學治療。
Zanubrutinib是什麼？
Zanubritinib 為 BeiGene 首款自主研發之 BTK 抑制劑，其設計通過優化生物利用度、半衰期和選擇性，實現對 BTK 蛋白靶向、持續的抑制。目前正在全球進行廣泛的臨床試驗，作為單一治療和與其合併其他藥物治療進行聯合用藥治療多種 B 細胞惡性腫瘤，目前已在全球超過 30 個國家和地區開展了 35 項試驗，總入組受試者超過 4,700 人。Zanubritinib 憑藉著與其他同類 BTK 抑制劑藥物動力學上的差異優勢，已被證明能在多個疾病相關組織中抑制惡性 B 細胞增殖。
至今為止，Zanubrutinib 已在包括美國、中國、歐盟和英國、加拿大、澳大利亞、韓國、瑞士和其他國際市場在內的 60 多個市場獲得核准。BeiGene日前已於美國遞交 Zanubrutinib 用於治療 CLL 相關新適應症申請上市，目前正在接受美國 FDA 審核。
ALPINE 試驗結果顯示 Zanubrutinib 達到更高的疾病無惡化存活率
ALPINE 試驗是一項隨機分派、多國、直接比較（head-to-head comparison）、第三期臨床試驗。主要評估 Zanubrutinib 相較於第一代 BTK 抑制劑針對復發或難治型慢性淋巴性白血病（CLL）/小細胞淋巴癌（SLL）病人的療效與安全性。試驗共納入 652 名病人（亞洲人佔14%）。病人被隨機分派以 1：1 的比例分組，一組接受 Zanubrutinib (160mg，每日兩次，口服），另一組則接受第一代 BTK 抑制劑（420mg，每日一次，口服），治療將持續至病人出現疾病惡化或無法耐受之毒性為止。
試驗預先假設 Zanubrutinib 不劣於第一代 BTK 抑制劑，其主要療效指標為整體反應率（Overall Response Rate, ORR）。試驗結果將經由研究者（investigators）以及獨立評估委員會 (Independent Review Committee, IRC) 分別評估，此篇將納入IRC 評估結果。IRC 評估主要依據 2008 年修訂之國際慢性淋巴球白血病工作組（iwCLL）指導原則， Lugano 非何杰金氏淋巴瘤分類標準評估 CLL 以及 SLL 病人相關緩解程度。在確定試驗達不劣性（non-inferiority）之後，即隨後評估其較優性（Superiority）。相關次要療效指標包含疾病無惡化存活期（Progression Free Survival, PFS）、持續反應時間（Duration of Response, DoR）、無事件發生率（event-free rate）、整體存活期（Overall Survival, OS) 等。試驗也將評估兩組治療通報不良事件發生比例以及心臟功能相關事件比例。
試驗中位數追蹤時間為 29.6 個月。經獨立評審委員會（IRC）評估後結果顯示，在評估兩組間的整體反應率（ORR）上，Zanubrutinib 組為 86.2% 而第一代 BTK 抑制劑 組則為 75.7%。在次族群分析上，兩組之中位數持續反應時間（DoR）分別為 Zanubrutinib 組尚未達到，以及第一代 BTK 抑制劑 組 33.9 個月；與此同時，兩組 24 個月無事件發生率（24 month’s event-free rate）為 77.4% 對照 67.8%。
另外，以 IRC 所評估結果顯示，在評估 PFS 上，Zanubrutinib 相較於第一代 BTK 抑制劑顯著達到較優性結果（HR: 0.65 [95% CI, 0.49-0.86]; Two-sided P=0.0024）；兩組在追蹤 24 個月時，Zanubrutinib 達到 79.5%，明顯優於第一代BTK抑制劑之 67.3%（請見圖一）。
IRC 亦針對次族群進行分析，結果顯示，PFS 的較優性也於其中一組次族群脫穎而出，即為罹患 del(17p)/TP53 基因突變的高風險病人群（HR: 0.52; [95% CI, 0.3-0.88]）。兩組於 24 個月追蹤之 PFS 分別為 Zanubrutinib 組 77.6% 對照第一代 BTK 抑制劑組 55.7%；其他次族群分析結果也大多偏向 Zanubrutinib（請見圖二）。此外，在試驗截止時間到達時，兩組之整體存活期（OS）皆尚未達到，且兩組間死亡人數低（HR 0.76; [95% CI, 0.51-1.11]）。
在安全型評估上，Zanubrutinib 相較於第一代 BTK 抑制劑組整體耐受性良好，其通報終止治療的不良事件比例也相對較少（15.4% 對照 22.2%）。Zanubrutinib 組 心臟相關不良反應發生率相較於第一代 BTK 抑制劑組較低（21.3% 對照 29.6%），在 Zanubrutinib 組僅通報 1 例因心臟相關不良反應引起的終止治療事件，而第一代 BTK 抑制劑組則通報 14 例此類事件（0.3% 對照 4.3%）。 Zanubrutinib 組未有因心臟相關不良反應引起的致死性不良事件，而第一代 BTK 抑制劑組則有 6 例此類不良事件（0% 對照. 1.9%）。在 Zanubrutinib 組和第一代 BTK 抑制劑組的治療中最常見的不良事件（≥ 20%）為腹瀉（16.0% 對照 24.1%）、高血壓（14.8% 對照. 11.1%）、嗜中性白血球低下（22.8% 對照 18.2%）、COVID-19（23.1% 對照 17.9%）和上呼吸道感染（21.0% 對照 14.2%）。
專家對 Zanubrutinib 表現信心也持正向意見
針對 Zanubrutinib 的優秀表現，ALPINE 試驗論文第一作者 Brown 博士表示：「PFS 是衡量 Zanubrutinib在 CLL 族群表現有效性的重要準則。包括在罹患 del(17p)/TP53 突變的高風險病人的所有次族群分析中，ALPINE 試驗數據顯示 Zanubrutinib 的較優性，同時也證明其對心臟功能表現出更具優勢的安全性特徵。 試驗數據證明 BeiGene所研發的 BTK 抑制劑是一款足以改變 CLL 病人治療格局的藥物。」
延伸閱讀：ASH 2022 年會研究成果涵蓋面廣納臨床與社會議題參考資料：
1.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2211582#:~:text=In%20patients%20with%20relapsed%20or,with%20fewer%20cardiac%20adverse%20events.
2.https://www.beigene.com/our-science-and-medicines/pipeline/
3.http://web.tccf.org.tw/lib/addon.php?act=post&id=3329
4.https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2021.790004/full#:~:text=The%20clinical%20heterogeneity%20of%20CLL%20is%20quite%20evident%20in%20highly,regression%20at%20the%20two%20extremes
5.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26466571/
6.https://ashpublications.org/blood/article/127/2/208/34815/Long-term-remissions-after-FCR-chemoimmunotherapy
7.https://ashpublications.org/blood/article/123/21/3247/32778/Gene-mutations-and-treatment-outcome-in-chronic
8.https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1470204516300511
9.http://web.tccf.org.tw/lib/addon.php?act=post&id=4141
10.https://hkexir.beigene.com/news/beigene-s-brukinsa-zanubrutinib-demonstrated-superior-progression-free-survival-over-imbruvica-ibrutinib-in-chronic-lymphocytic-leukemia-in/7363cdb1-21d8-490c-92db-a886f3113665/
11.https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper171538.html
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