乳癌是全球重要癌症之一。尤其在台湾，乳癌高居 10 大癌症之首！光 104 年间，就有超过 12000 人被初次诊断为乳癌！如何更有效、更早期地检测乳癌，是全球科学家共同努力的方向。过去数十年来，研究者已确立 DNA 修复机转在维持基因完整性及检测致癌基因方面非常重要。而 BRCA1 及 BRCA2 基因更在乳癌及卵巢癌中扮演关键角色，甚至被用于诊断工具之一。
BRCA 突变基因，威胁安洁莉娜裘莉双乳的幕后黑手
你也许还记得，好莱坞知名女星安洁莉娜裘莉于 2013 年时，为预防乳癌而进行双侧乳房切除手术，其幕后原因就是因为她带有 BRCA 突变基因！BRCA 基因包括 BRCA1 及 BRCA2，分别位于人类第 17 对及第 13 对染色体上。本来这 2 个基因均属抑癌基因（tumor suppressor gene），能透过同源重组（homologous recombination）来修补受损的 DNA、协助维持基因稳定，同时有助于抑制肿瘤发生。但反过来说，假若 BRCA 基因产生缺陷或变异，罹患乳癌风险就会显著增加。尽管在全部乳癌患者中，有 BRCA 突变基因者仅占 8%；但另一方面，具有 BRCA1 或 BRCA2 突变基因的妇女，却有高达 72% 及 69% 罹患乳癌。也因此，当安洁莉娜裘莉得知自己带有 BRCA 突变基因后，便毅然决定切除双乳，断绝未来可能发生的隐患。
多数实验室采用次世代定序法检测 BRCA 基因
基因检测是相当前端的医疗技术，BRCA 基因虽与乳癌等癌症高度相关，但尚未纳入例行性检查。一由美国俄亥俄州立大学综合癌症研究中心-亚瑟G 詹姆士癌症医院及理查 J 索洛夫研究所（OSUCCC-James）领导的多机构团队，于 Nature Partner Journal genomic medicine 上发表一篇研究，调查全球 86 个实验室的 BRCA 基因检测方式，结果发现各实验室间的差异颇大。
“BRCA1 及 BRCA2 的基因检测开始于 20 多年前。随着其检测专利权被推翻后，实验室不再受到限制，开始提供商业性基因检测”研究中提到：“BRCA 专利权的法律变化与大量平行定序（massively parallel sequencing）技术被广泛应用的时间点几乎相同，我们并不清楚这是否会影响乳癌及卵巢癌的检测。因此，我们想进一步确认当前各实验室关于 BRCA1 及 BRCA2 的基因检测方式。”
结果发现，在接受调查的实验室中，绝大多数（93%）的实验室使用次世代定序检测技术（next-generation sequencing, NGS），能在单一次的检测中获得大量且快速的定序结果；只有 6 间实验室使用桑格定序法（Sanger sequencing）— 此为次世代定序检测技术发明前就存在的传统检测方式。整体而言，各实验室在 BRCA 分析方式上仍存有相当大的差异，包括变异确认的程度、是否对非编码 DNA 区域进行定序、以及大片段基因重组（large genomic rearrangement）的检测技术（可能的技术包括 MLPA、aCGH、quantitative PCR 及 PacBio system 等）。
制定 BRCA 检测指引有助提升检测品质
研究第一作者 Amanda Toland 助理教授指出：“我们进行了一包含 65 个问题的线上调查，囊括四大面向：实验室特色、详细的检测方式、变异分类以及客户支持讯息。总共有 8 间美国实验室及 78 间非美国实验室完成该线上调查，其中 80 间使用能大量平行定序的次世代定序技术来进行检测。各实验室差异较大的部分有：(1) 大片段基因重组的检测技术、(2) 最小读取深度标准、(3) 非编码区的定序、(4) 变异分类的方式及标准、(5) 每年检测次数、(6) 累积至公共数据库的变异。”Amanda Toland 强调：“这些差异很重要，因为这代表接受基因检测患者得到的结果准确性可能有所不同。也就是说，某些癌症易感基因（susceptibility genes）的变异可能会因检测方式不同而被遗漏，进而影响癌症风险的评估。也因此，应建立 BRCA 基因检测的全球性最佳实践指引（best-practice guideline），确保无论患者在哪里进行检测，都能获得相同的检测结果。”
BRCA 上仍有许多不明确的变异点，基因检测结果需谨慎判读
理论上，抑癌基因若发生突变，就会增加罹癌风险。但 BRCA 为相当巨大的蛋白质，若发生突变的位置恰好未影响其抑癌功能，就有可能不影响罹癌风险，此种突变称为良性基因变异（benign polymorphism）。值得留意的是，目前 BRCA 基因突变位置与罹癌风险间的关连尚未完全明了，BRCA 基因上仍存有许多不明确的变异（variants of uncertain significance）。各国研究者均积极研究以使其更佳完善。对患者而言，BRCA 基因检测结果可能造成巨大影响（如是否进行预防性手术），在未建立 BRCA 检测指引共识之前，对于 BRCA 基因检测结果更应谨慎判读，才能让基因检测发挥最大效益。
延伸阅读：消费者基因检测大迈进 ! FDA 核准 23andMe 的 BRCA 基因检测文 / Eco
References:
1. 中华民国 104 年癌症登记报告。
2. National cancer institute. BRCA mutations: cancer risk and genetic testing.
3. Alsop K, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2654-63.
4. https://www.genengnews.com/gen-news-highlights/brca12-testing-protocols-vary-extensively-worldwide/81255503.
5. Chao A, et al. Oncotarget. 2016;7:85529-41.
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