目前已知约 1000 种不同蛋白质存在酵母的粒线体（Mitochondria）内，几乎所有蛋白质都在细胞质中制成，然后以未折叠的前体形式（precursor）经由粒线体表面的转位酶复合物（The translocase of the outer mitochondrial membrane, TOM）的主动运输转运到粒线体中。然而，当 TOM 复合物由于粒线体损伤而变得过载或受损时，未折叠的粒线体蛋白质会在细胞质中积累并引起细胞毒性。但如何解决粒线体入口堵塞的机制仍不清楚。
近日，佛莱堡大学（Universität Freiburg）的研究团队的新发现有望解决此问题，可以在 TOM 复合物中清除停滞的前体蛋白，而内质网（endoplasmic reticulum, ER）降解蛋白 Ubx2（AAA 型 ATP 酶, AAA-type ATPase）在此调控过程扮演相当重要的角色，该研究刊登于《Nature》。
过去 Ubx2 被认为能够从内质网中去除错误折叠的蛋白质。该研究团队发现 Ubx2 也存在于粒线体中，并且它与 TOM 复合物结合以招募细胞溶质 Cdc48。接着，为了确认是否需要 Ubx2 去除堵塞 TOM 复合物的前体蛋白，他们在酵母中，使粒线体前体蛋白表现，以增加阻塞事件的数量，然后提取 TOM 复合物。结果发现，在缺乏 Ubx2 的细胞中，前体蛋白被卡在 TOM 复合物中。然而，在含有 Ubx2 的细胞中，在 TOM 复合物中未检测到前体蛋白。
由上述关键证据显示，Ubx2 是先前未知的质量控制机制的一部分，该机制监视著 TOM 复合体，而该研究团队将其命名为粒线体蛋白易位相关降解（mitochondrial protein translocation-associated degradation, mitoTAD）路径。
该研究团队也提出二个关键问题。首先，mitoTAD 路径与在细胞压力刺激条件下运作的粒线体质量控制路径之间的关系为何？他们发现，Ubx2 与蛋白质 Vms1 以及 Msp1（与Cdc48一样，是一种AAA 型 ATP 酶）之间的关联性。过去研究也证实 Vms1 和 MSP1 参与在粒线体质量控制过程中。当他们从缺乏 Ubx2 的细胞中去除这些蛋白质时，粒线体也失去它们的能量和其功能，并且泛素（ubiquitin）标记的蛋白质累积，该结果显示 Vms1 和 Msp1会与 Ubx2 功能互补的方式运作。评估上述路径与 mitoTAD 路径之间的关联性研究，可望帮助人们更加了解粒线体质量的控制机制。
其次，Ubx2 如何辨识 TOM 复合物中的前体蛋白？Ubx2 能与泛素结合，所以他们推测泛素可能标记阻塞的前体蛋白。因此，未来研究的方向可着重于泛素化（ubiquitination）机制的组成部分和控制 mitoTAD 路径的泛素讯息传递路径，以及调节粒线体蛋白质输入的压力刺激诱导的质量控制途径。
延伸阅读：同基因癌细胞为何对同药物效果不一？ 与粒线体多寡有关参考资料：
1. https://www.nature.com/articles/nature16318
2. Nature, 2019; DOI: 10.1038/s41586-019-1227-y
3. https://www.nature.com/articles/d41586-019-01588-7
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