心脏衰竭致病杀手：肌间线蛋白堆积

阿兹海默症的主要特征为大脑内出现 β 类淀粉蛋白质（amyloid beta, Aβ）以及 tau 蛋白大量堆积。然而，近日由约翰霍普金斯大学（Johns Hopkins University）附设医院的研究团队发表于《Circulation Research》的一篇研究指出，在患有心脏衰竭（heart failure）小鼠和人类中，其心脏也出现类似的蛋白堆积现象。

该研究团队首先分析心脏衰竭患者以及非心脏衰竭患者中的心脏组织活检中的蛋白质情况。接着，他们使用阿兹海默症研究中常用的萤光抗体以及类淀粉蛋白质的新萤光染色（由 Giulio Agnetti 助理教授开发）来显现和定量肌间线蛋白（desmin）堆积情形。最后他们发现心脏衰竭患者中的肌间线蛋白数量是非心脏衰竭患者的二倍。

该研究团队也使用了一种常见的小鼠心脏衰竭模型，来寻找肌间线蛋白结块。在这模型中，主动脉（aorta）被外部压缩，明显地增加了心脏的压力，进而导致心脏衰竭。小鼠主动脉受到其周遭的压力后，出现了心脏衰竭的症状，例如心脏增大和肺部充血（lung congestion）。他们再使用相同的抗体和人体组织样本染色技术来分析肌间线蛋白的情形，结果显示，心脏衰竭小鼠中的肌间线蛋白增加了一倍以上。

该研究团队下一步想找出何种形式的肌间线蛋白容易产生堆积。他们先前的研究发现，在肌间线蛋白结构中的第 27 个位点（Ser-27）或第 31 个位点（Ser-31），添加一个或多个化学磷酸根可能会影响它的聚集。因此，他们修饰肌间线蛋白的基因表现，将其中一个或二个磷酸根附在肌间线蛋白上，再用绿色萤光信号标记它们，使其便于观察，最后再借由病毒载体放入心脏细胞中。一周过后，他们追踪绿色萤光发现，Ser-27 和 Ser-31 皆磷酸化的肌间线蛋白的细胞仍在泵送，这种形式的肌间线蛋白合并在肌肉纤维中。然而，有 Ser-31 磷酸化的细胞收缩得更快，并且有更多的绿色堆积产生。由此可见，Ser-27 和 Ser-31 皆磷酸化的肌间线蛋白与维持正常、健康的心脏有关。单一 Ser-31 磷酸化则与肌间线蛋白堆积以及促使心脏衰竭有很大相关性。

此外，该研究团队也透过正子断层扫描（Positron Emission Tomography, PET）来检测心脏衰竭，他们分别对健康和心脏衰竭小鼠注射放射性染料 Amyvid，使他们能借由 PET 观察到蛋白质堆积，然后他们发现心脏衰竭小鼠心脏中的 Amyvid 比正常小鼠多 13％。

该研究团队正计划在未来的实验中，收集更多的人体组织样本，来再次确认其结果，最后还希望找出一种药物或小分子来防止肌间线蛋白堆积形成团块，以及设计出更好的治疗方法和诊断工具。

延伸阅读：记忆的小偷：阿兹海默症（上）

参考资料：
1. Circulation Research, 2018; CIRCRESAHA.117.312082 DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.117.312082
2. https://www.hopkinsmedicine.org/news/media/releases/heart_failure_the_alzheimers_disease_of_the_heart