尽管我们熟知身上的 DNA 分别来自我们的父母亲，然而“基因表现应该也是均等”的古典观念近来却受到挑战。除了现代科学家所熟知的 X 染色体不活化 (X chromosome inactivation) 以及铭印基因 (imprinted genes) 以外，今年年初发表在《Neuron》杂志上 Utah 大学的研究结果显示，人类脑中拥有另一群有着偏好表现的基因；这组基因特别喜爱表现来自父亲 (或是母亲) 的 DNA 。这个新发现让科学家得以从新的角度来看待基因突变与脑部疾病的关联。
基因的不均等表现：浅谈基因铭印和 X 染色体不活化
假设你问一个小孩子：“爸爸和妈妈你比较喜欢谁？”(好残忍的问题)，小孩们有很高的机率会回答说“我都一样喜欢。”然而，我们都知道，这句话可信度极低；即使是世界上最公正的儿童，他的心一定也会有点儿偏向某个父母。事实上，如果我们懂得更多分子生物学的话，就不会对小孩或是任何人的些许偏心有过多苛责，因为这种不均等的表现早已深深地刻划在人类细胞内的遗传物质上。细胞内的 DNA 虽然均等地一套来自父亲，另一套来自母亲，但基因表现却并非如此均衡。
Fig1. 许多在脑内的细胞均衡表现来自亲源两组基因，但有些细胞只表现其中的一组。倘若表现的基因为致病基因，该怎么办？
基因的不均等表现最早是发现在椰子堆粉介壳虫 (Pseudococcus nipae) 身上。一般二倍体的生物体细胞内皆含有两套基因组，有别于雌介壳虫均等的表现两份基因组，雄介壳虫其中一份染色体在六次卵裂 (cleavage division) 后即形成浓缩的异染色体，此异染色体上的基因则进入休眠，无法进行后续转录转译，雄介壳虫即使只用单套染色体，也可以完整的进行所有的生物功能。接下来，科学家发现除了在某些机制下一整套染色体因构造改变而失去作用以外，另外在正常的染色上体有少于 1% 的基因中，只有来自特定亲代的基因会进行生物功能，而另一份则失去作用；此种现象称为基因铭印 (genetic imprinting) 。例如一种类胰岛素生长因子 (insulin-like growth factor 2, IGF2/Igf2) 表现出母源铭印 (maternal imprinting) ，意指只有来自父亲的基因会决定 IGF2 的基因表现。
时间跳到 1959 年，科学家在哺乳类上发现，性染色体为 XX 的雌性会将身上随机一组 X 染色体形成浓缩状的异染色质，且令整套染色体进入休眠。他们把这个现象命名为 X 染色体不活化 (X chromosome activation) 。他们大胆猜测，此举是为了防止雌性在 X 染色体上的基因表现量和雄性的 XY 表现量相较而下高出一倍，而演化出的剂量代偿作用 (dosage compensation) 。
另一种存于脑部的基因非均等表现
在科学上，我们认为观察生物外在的特征、性状已经够深奥了；然而现在我们发现，在细胞和基因的层次上，复杂的程度更甚于此。”─ Christopher Gregg ，神经解剖学系物理教授
2017 年年初， Utah 大学神经解剖学系助理教授 Christopher Gregg 在新生老鼠的脑中发现多处区块内的基因，出现有别于前述两种的表现偏好。一开始，他们发现在大脑中掌管情绪调控的中缝背核 (dorsal raphe nucleus) 区中，多达 85% 的基因为非均等表现，这些基因或多或少的偏心于其中一个亲源基因，让其表现量显著的高于另一个对偶基因。然而，进入青春期的老鼠脑中却又是截然不同的状况， 90% 以上来自父母的两套基因组均衡的活化。基因偏好表现也不是脑细胞独有的绝活，科学家们在老鼠的肝脏和肌肉细胞中也观察到同样的现象。这种表现差异也存在于人类脑中。 Gregg 将这些观察一一记录下来，发表于今年 2 月 23 日的《Neuron》杂志上。
Fig2. 存在于脑中的细胞各种不同偏好表现的模式
基因非均等表现影响现今科学家看待脑部疾病
虽然目前的研究结果仍需更多的证据支持，然而 Gregg 认为，这种不均等的基因表现绝对和健康大有关系，基因表现偏好可能会影响得病机率 (vulnerabilities to disease) 。一般来说，生物体内具备两组基因可以提供缓冲，意指若一组基因不幸出了问题，另一套还可以上场救援。但如果这种不对等的基因表现偏好，在生物体内偏好表现的是有问题的基因，那就是一场灾难。举个例子来说，人类体内广泛分布于不同脑区内的基因 DEAF1 ( Deformed Epidermal Autoregulatory Factor 1 ) 即是用上述这种非均等的基因偏好表现方式，而这个基因和自闭症以及智力发展息息相关。其他疾病包括亨丁顿舞蹈症、精神分裂、注意力失调以及躁郁症等，也发现其中一些致病基因在发育不同阶段，会有表现偏好的现象。
为了进一步验证假说， Gregg 的实验团队做了一连串的基因转殖动物实验。结果显示，和健康小鼠相比，实验小鼠的脑细胞似乎偏好活化实验突变基因。偕同研究的资料分析学家 Elliott Ferris 表示，“一般而言，我们会以为和两条染色体上的基因在表现上都有贡献，但实际上却并非如此。”未来，该研究团队希望从中选取那些表现差异性最大的基因们，进一步研究它们在小鼠和人类脑细胞的层次上的影响。
发现基因的偏好表现，然后呢？
这个新发现令科学家们无比振奋。除了 Gregg 的团队继续研究哺乳类脑细胞基因偏好所导致的生物行为外，其他科学家也提出了一些造成基因不均等表现的假设，譬如：认为可能是双方 DNA 对抗甲基化 (methylation) 的干扰 (perturbations) 程度不一，或是 Gendrel 认为和组蛋白 (histone) 的构型改变 (modifications) 相关。在科学家汲汲营营在知识的真理上盘旋时，医学伦理界也带出在人道上的热烈激辩，包括了基因筛检和治疗的层次等议题。无论是父母外在的行为，还是孩子幼小心灵内的喜好，又或是这样细胞内小小的表现差异，背后所隐藏的篇幅都是我们无法想像的。
只能说，原来偏心的代价如此巨大！
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参考资料：
1. W C Huang, C Gregg, et al (2017) “Diverse Non-genetic, Allele-Specific Expression Effects Shape Genetic Architecture at the Cellular Level in the Mammalian Brain”. Neuron 93, 1–16
2. Ohno S, Kaplan WD, Kinosita R (1959). “Formation of the sex chromatin by a single X-chromosome in liver cells of rattus norvegicus”. Exp Cell Res. 18 (2): 415–9. doi:10.1016/0014-4827(59)90031-X. PMID 14428474.
3. Schrader, Franz (May 1921). “The chromosomes in Pseudococcus nipæ”. Biological Bulletin. 40 (5): 259–270. doi:10.2307/1536736. JSTOR 1536736. Retrieved 2008-07-01.
4. Jump up to: a b Brown, S. W.; U. Nur (1964). “Heterochromatic chromosomes in the coccids”. Science. 145 (3628): 130–136. Bibcode:1964Sci…145..130B. doi:10.1126/science.145.3628.130. PMID 14171547.
图片来源：
1. W C Huang, C Gregg, et al (2017) “Diverse Non-genetic, Allele-Specific Expression Effects Shape Genetic Architecture at the Cellular Level in the Mammalian Brain”. Neuron 93, 1–16
2. https://www.google.com.tw/search?newwindow=1&espv=2&biw=1088&bih=510&tbm=isch&sa=1&q=%E5%A4%A9%E7%A7%A4+&oq=%E5%A4%A9%E7%A7%A4+&gs_l=img.3..35i39k1j0l7j0i30k1l2.13636.13811.0.14470.2.2.0.0.0.0.97.162.2.2.0….0…1c.1.64.img..0.1.95.u8vx5fM787E#imgrc=coeNGvy9JLImkM:
