值得关注的标靶疗法

标靶疗法可针对肿瘤独有的蛋白质表现或基因突变锁定癌细胞进行打击，对于传统化疗或放射线治疗反应不佳的患者往往可带来出奇的疗效，因此标靶疗法至今仍是非常热门的研究领域。尽管适用标靶疗法的癌症目前仅占一小部分，且即使肿瘤表现特定标的也未必表示患者一定会产生疗效反应，但是随着筛选目标与实验技术的进步，标靶疗法的研发能量可说是有增无减。下表整理近期已上市或即将上市的标靶疗法，后续文中更针对富有特色的四项标靶疗法深入说明，期能让读者一窥标靶疗法的最新发展趋势。

肿瘤种类	学名	商品名	作用机转	所属药厂	美国FDA 核准情形
乳癌	Abemaciclib	Verzenio	抑制CDK4与CDK6，使癌细胞停留在细胞周期的S期，进而诱发细胞凋亡。	Eli Lilly	2017年9月
乳癌	Buparlisib + Fulvestrant		Buparlisib可抑制phosphoinositide 3-kinase (PI3K)，和雌性激素受体拮抗剂fulvestrant合并使用可增强彼此抗肿瘤的效果，并减少抗内分泌疗法肿瘤的生成。	Novartis	Phase III
乳癌	Neratinib	Nerlynx	抑制human epidermal growth factor receptor 2 (Her2) 和epidermal growth factor receptor (EGFR) kinases，让癌细胞停留在细胞周期的G1-S期之间。此外也可逆转membrane-bound ATP transporter引起的多重抗药性，增进化疗药物的疗效。	Puma Biotechnology	2017年7月
乳癌	Ribociclib + Letrozole	Kisqali	Ribociclib为cyclin D1/CDK4和CDK6抑制剂，可抑制癌细胞的分裂并诱发凋亡；而letrozole为aromatase inhibitor，可抑制需要雌性激素之组织的生长。两者同时使用可减少癌细胞的抗药性。	Novartis	2017年5月
乳癌	Talazoparib		抑制PARP，使带有BRCA1/2突变的癌细胞无法修复受损DNA而达到胞杀效果。Talazoparib为第二代PARP抑制剂，效力较第一代为强。	Pfizer	Phase III
乳癌	Sacituzumab govitecan		此为一抗体-药物复合物，抗体部位可结合于Trop-2，并使复合体被内化后释出毒物SN-38使癌细胞被毒杀。	Immunomedics	Phase III
肺癌	Brigatinib	Alunbrig	抑制ALK和EGFR，进而抑制肿瘤细胞生长。ALK是驱使非小细胞肺癌发生的主要因子，在正常的成人组织中不会表现，是一良好的药物标的。	Takeda	2017年4月
肺癌	Epacadostat		抑制indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) 酵素逆转肿瘤的免疫抑制作用并回复抗癌免疫反应。		Phase III
肺癌、膀胱癌	Durvalumab	Imfinzi	Durvalumab为一人类IgG1单株抗体，可选择性阻断programmed death ligand 1 (PD-L1) 和programmed death 1 (PD-1) 与CD80的结合，使T细胞得以辨认并杀死癌细胞。	AstraZeneca	膀胱癌：2017年5月。肺癌未核准。
卵巢癌	Niraparib	Zejula	抑制PARP1和PARP2，促使带有BRCA1/2突变的癌细胞无法修复受损DNA而达到胞杀效果。	TESARO	2017年3月
卵巢癌	Rucaparib		抑制PARP酵素活性、增加PARP-DNA复合物的生成，导致癌细胞因DNA受损而凋亡。	Clovis Oncology	2016年12月
血癌	Midostaurin	Rydapt	抑制protein kinase C alpha (PKCalpha)、VEGFR2、KIT、PDGFR、与原生或突变的FLT3 tyrosine kinases，使癌细胞的增殖受到抑制，进而凋亡。	Novartis	2017年4月
血癌	Inotuzumab ozogamicin	Besponsa	此为一抗体-药物复合物，抗体部位与CD22进行特异性结合后会被内化，接着释出毒性物质ozogamicin导致癌细胞DNA断裂而死亡。	Pfizer	2017年8月
血癌	Duvelisib		抑制PI3K δ与γ，影响PI3K/AKT/mTOR路径干扰细胞周期调节、DNA修复、以及细胞凋亡。	Verastem	Phase III
血癌	Momelotinib		可抑制JAK1与 JAK2 Janus kinases，影响癌细胞的JAK-STAT讯息传递路径。	Gilead	Phase III
恶性黑色素瘤	Binimetinib		抑制RAS路径中的mitogen-activated protein kinase kinase (MAPKK)，影响癌细胞的生存。	Array BioPharma	Phase III
恶性黑色素瘤	Encorafenib		抑制BRAF使癌细胞停留在细胞周期的G1期，甚至可以诱使BRAFV600E黑色素瘤细胞老化。	Array BioPharma	Phase III
摄护腺癌	Apalutamide		为雄性素受体的竞争性拮抗剂。	Janssen Biotech	Phase III
类癌症候群	Telotristat etiprate	Xermelo	抑制tryptophan hydroxylase，该酵素参与serotonin生合成的速率决定步骤。	Lexicon Pharmaceuticals	2017年2月
有IDH突变蛋白的癌症	Ivosidenib		为isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) 抑制剂，可诱使细胞分化而影响癌细胞的生存。	Agios Pharmaceuticals	Phase III
多形性胶质母细胞瘤	Depatuxizumab mafodotin		此为抗体-药物复合物，抗体部位与EGFR结合，内化至细胞后会释放monomethyl auristatin F (MMAF) 这类tubulin抑制剂影响细胞骨架。	AbbVie	Phase III
肺癌	Rovalpituzumab tesirine		此为一抗体-药物复合物，抗体部位与DLL3蛋白结合，内化至细胞后会释放pyrrolobenzodiazepines (PBDs) 嵌入DNA的minor groove，干扰DNA的生理作用。	AbbVie	Phase III

PARPi：瞄准DNA修复基因带有突变的癌细胞

由于75%的卵巢癌患者在诊断时已是第三期或第四期癌症1，且大部分接受过治疗的患者会再度复发2，故这类癌症至今仍是一大威胁。不过近期临床试验结果显示，PARP抑制剂 (PARPi) 这类标靶疗法对于带有BRCA基因突变的癌症患者具有明显疗效，且除了先天有突变者外，后天发生BRCA突变、BRCA基因出现表观遗传变化 (如promoter处高度甲基化)、或有其他双股DNA修复相关基因异常者，对于PARPi都会有不错的反应3。探究其机转，BRCA蛋白 (包含BRCA1与BRCA2两种蛋白质) 在双股DNA破损 (DNA double-strand break，DSB) 的同源重组修复 (homologous recombination repair) 过程扮演重要角色4；而PARP也是修复受损DNA的重要蛋白质之一，因此两者的运作如果都不正常，受损DNA便会无法修复而持续累积，终将导致癌细胞死亡。近年来更发现PARPi会使PARP1蛋白质停留在DNA受损处无法离开，逼使癌细胞只能使用会造成大范围基因重组的修复方式，导致肿瘤细胞因功能失调而死亡5。目前PARPi中的olaparib已于2014年获得美国FDA核准用于带有BRCA突变的晚期卵巢癌，而rucaparib也在2016年获准上市。针对带有BRCA突变的胰脏癌和乳癌之临床试验也正在进行中，且效果更强的第二代PARPi (talazoparib) 也正在Phase III试验验证疗效6。

Cabozantinib：多目标Tyrosine Kinase Inhibitor

晚期或转移性肾细胞癌的预后相当差，治疗选择也不多。过去主要使用抗血管新生疗法如sunitinib或pazopanib作为第一线治疗，但在肿瘤表现MET与AXL受体的患者常常会产生抗药性。新一代小分子药物cabozantinib除了抑制血管新生相关的VEGF受体，同时还能抑制MET和AXL受体，过去是作为血管新生疗法效果不佳的肾细胞癌患者之补救治疗。不过近期发表的Phase II CABOSUN试验结果显示，cabozantinib明显较sunitinib更能延长患者的无恶化存活时间，且两者发生严重不良事件的比例相仿7；美国FDA也因此在2017年12月核准cabozantinib作为晚期肾细胞癌的第一线治疗。

CDK4/6抑制剂：阻断细胞周期

乳癌是全世界女性最常见也最常造成死亡的癌症；而尽管在诊断与治疗已经有长足进步，但治疗上仍有其限制存在8。在乳癌的各亚型中，最常见的管状型2多会表现雌性素受体 (ER) 和/或黄体素受体 (PR)，虽然因此对荷尔蒙疗法会有反应，但部分患者会对治疗产生抗性。Cyclin D-dependent kinases (CDK) 4和6c会调控细胞周期从第一间期 (G1) 进入DNA合成期 (S期)，而该蛋白质在肿瘤细胞经常处于过度活化的状态。具高度选择性的CDK4/6抑制剂，如palbociclib、ribociclib、与abemaciclib，即瞄准此机转并成功在临床试验展现其疗效，从2015年起已陆续通过美国FDA核准，使用于荷尔蒙受体阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳癌患者。这三种药物多是以合并疗法的型式使用，不过根据近期的MONARCH1试验结果，abemaciclib已核准以单一疗法的型式用于先前已接受多重疗法 (但必须未曾接受过CDK4/6抑制剂) 的乳癌患者。

Napabucasin：以肿瘤干细胞作为目标

以上标靶疗法都是针对癌细胞本身，但近年的发展趋势已开始将目标转向辅助和支援癌细胞生长的周边细胞。接受传统化疗与放射线治疗的患者常常会面临疗效不佳或癌症复发的问题，而这有很大一部分可归咎于肿瘤干细胞 (cancer stem cells，CSCs)。CSCs为肿瘤中的一小群细胞，一般认为是生长、转移、以及对传统治疗产生抗药性的主要根源，且与癌症复发有关。不过因为CSCs和普通干细胞经常表现相同的表面蛋白与酵素，故找到CSCs独有的特性作为药物标的一直是很大的难题。Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) 为致癌转录因子，在许多癌症会特别活化，而研究指出STAT3在上述CSCs的各种活动中扮演着关键角色，因此其抑制剂具有临床应用潜力。目前STAT3抑制剂napabucasin在近年陆续有重大进展，包含 Phase III CCTG-CO.23 试验显示napabucasin单一疗法相较于安慰剂，更能延长磷酸化 STAT3 阳性之大肠直肠癌患者的整体存活时间9。Napabucasin也正以合并疗法形式进行胃癌、大肠直肠癌、和转移性胰脏管腺癌的 Phase III 试验，预计近期会有初步结果发表，后续发展令人拭目以待。

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