女生怎么控制 X 染色体的基因表现？
唐氏症这种遗传疾病，大家应该耳熟能详。唐氏症的病因是因为有 3 条第 21 号染色体，比一般人多了一条，从而导致许多基因表现的异常。由此一案例可以看出，基因子目与表现量的多寡，对维持人体的正常运作非常重要，不能随意增减。
既然染色体数目这么重要，假如多了一条染色体，就会使正常人变成唐氏症，那么每位女生都比男生多了一条 X 染色体，而 X 染色体上头又满是基因，为什么不论女生或男生，两性都能够正常控制基因表现，不会造成问题呢？
人类的性别是由 X 与 Y 染色体决定，因此它们被称作性染色体。人类的祖先演化出“抑制”的方式，让男生正常表达一条 X 染色体的基因；女生两条 X 染色体则是选择抑制一条，关闭其基因表现，使得两性都只有一条 X 染色体的基因表现，就不会有问题了。
然而，女生是如何关掉一条 X 染色体呢？看似简单的问题，学者们却费了很多心力才找到答案。
不会转译成蛋白质的长链 RNA
1991 年发表的论文报告，在 X 染色体上找到一个基因，被抑制的那条 X 染色体中，该基因会大量表现，关闭整条染色体的基因表现（X inactivation）。那个基因被称作“Xist”，不过，故事到这里还没有结束。[1][2]
基因本身是 DNA，会先转录表现出 mRNA，再转译成氨基酸（氨基酸是组成蛋白质的小单元）；所以当找到 Xist 基因的 RNA 产物后，下一步就是继续寻找它的蛋白质。奇怪的是，Xist 转录出的 RNA 非常长，达到 17000 个核苷酸。理论上，这段 RNA 会转译成 5700 个氨基酸，以当时对蛋白质的了解而言，这体型大到超乎想像；就算会经过 RNA 剪接（splicing），Xist 蛋白质应该还是非常巨大。
不可思议的是，Xist 基因其实不会制造很大的蛋白质产物，因为它只会转录，根本不会转译成氨基酸！它的作用方式，就是保持在 17000 个核苷酸长的 RNA 形式，直接去影响 X 染色体，关闭整条染色体的基因。
Xist 是史上第一个得知，不会转译成氨基酸，直接以 RNA 形式作用，又超过 200 核苷酸长的 RNA。近来随着基因体学发达，科学家找到大量以这种方式作用的“基因”，如今它们有了一个专有名词： long non-coding RNAs（长链非编码 RNA），简称“lncRNA”。
数目庞大，演化迅速的 lncRNA 基因
直到最近才确认 lncRNA 普遍存在，至今对它们的研究仍处于非常初期，Xist 只是少数了解比较透彻的特例。令人吃惊的是，lncRNA 的数目超乎想像的多，人类至少超过 1 万，或许达到 2 万个之多。人类基因组会转译成蛋白质的基因，一共也才 2 万个左右；意思是人类 lncRNA 的数量，也许和蛋白质基因不相上下，而我们之前几乎不知道它们的存在！
比较不同生物的基因组，会发现许多蛋白质基因在差了很远的演化支系，例如人类与鱼类，甚至是人类与昆虫中皆有存在，例如脂肪酸去饱和酶（fatty acid desaturase，在人类叫作 FADS），在演化上这种状况称为保守（conserved）存在。
不只人类，其他生物也有 lncRNA，而蛋白质基因相较于 lncRNA 显得保守许多；各种生物间的 lncRNA 组成，差异比蛋白质基因更大，只有少数 lncRNA 在不同生物中共通存在。这就表示演化史上，常常有新的 lncRNA 基因诞生，同时也有许多消失。
新的 lncRNA 基因从何而来？至少有两个可能。一种方式是无中生有：如果一段本来不会表现的 DNA，偶然获得会转录出 RNA 的能力，就有机会生成一个全新的 lncRNA 基因。另一可能是回收利用：存在已久、老旧的蛋白质基因不再转译后，变成只会转录的 lncRNA 基因。
最近发表的一项研究，证实的确有些 lncRNA，源自回收利用的失效蛋白质基因。[3]
lncRNA 基因的诞生：旧基因回收利用
该怎么知道一个 lncRNA 来自旧基因的回收利用？过去这类研究是不可能的，所幸随着基因体学发展，遗传学家已掌握大批物种的基因组；靠着比较各种脊椎动物的基因组，能得知有哪些基因保守地同时存在。
人类属于哺乳类，哺乳类又是脊椎动物旗下一支。研究团队的假设，若一个基因在哺乳类之外的脊椎动物中普遍存在，部分哺乳类也有，而人类却没有，反而变成 lncRNA 基因，那么这类 lncRNA 就有可能是失去功能的蛋白质基因，回收利用后重生的结果。
靠着此套策略，以及后续实验确认，一共侦测到至少 55 个符合标准的 lncRNA，因此论文表示，确实有些 lncRNA 基因，源于丧失本来功能的蛋白质基因。然而，所有哺乳类中保守存在的 lncRNA 数量远远大于 55，由于回收利用而诞生的 lncRNA 只占全体不到 5% ；因此多数 lncRNA 的生成方式，应该是无中生有。
基因研究全新领域
最近学术界兴起一股探讨 lncRNA 的潮流，不过这些研究不只有学术价值，也对医疗应用相当有意义。即使至今了解仍很有限，我们也已经知道一些疾病与 lncRNA 有关，除了遗传性疾病，在多种癌症中，lncRNA 也扮演着可疑的角色。
另一点值得玩味的是，lncRNA 在人类脑部的表现量特别高，我们的神经运作、认知、心智，是否也受到这些不会转译的长链 RNA 分子大幅影响？一些神经退化疾病，是否源自它们出了问题？这些疑问，都有待未来研究厘清。
文 / 寒波
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参考文献：
- Brown, C. J., Lafreniere, R. G., Powers, V. E., Sebastio, G., Ballabio, A., Pettigrew, A. L., … & Willard, H. F. (1991). Localization of the X inactivation centre on the human X chromosome in Xq13. Nature, 349(6304), 82-84.
- Brown, C. J., Ballabio, A., Rupert, J. L., Lafreniere, R. G., Grompe, M., Tonlorenzi, R., & Willard, H. F. (1991). A gene from the region of the human X inactivation centre is expressed exclusively from the inactive X chromosome. Nature, 349(6304), 38-44.
- Hezroni, H., Perry, R. B. T., Meir, Z., Housman, G., Lubelsky, Y., & Ulitsky, I. (2017). A subset of conserved mammalian long non-coding RNAs are fossils of ancestral protein-coding genes. Genome Biology, 18(1), 162.
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