猝睡症（narcolepsy）是嗜睡症的一种，台湾平均每 2000 人，约有 1人罹患猝睡症，多数患者于 10-20 岁之间首次发病，少数女性会在 30-40 岁前或停经期阶段发病。主要是中枢神经中下视丘泌素（hypocretin，亦称食欲激素，orexin）突变使得脑部单胺（monoamines）和乙酰胆碱（acetylcholine）不平衡而导致睡眠和清醒的控制出了问题，患者在病发时，常会无法抗拒的立即睡着，并且常常伴随着肌肉无力等情况，他们可能会忽然猝倒，所以有时会发生意外伤害。
近日，瑞士卢加诺大学（Università della Svizzera italiana）生医研究所研究团表发现自身免疫问题可能是猝睡症的发病原因，猝睡症患者的 T 细胞有异常过度表现的情形，并且能标靶大脑神经元中的 hypocretin 自我抗原，该研究刊登于《Nature》。
目前已证实人类白血球抗原（human leukocyte antigen, HLA） 基因突变（基因标记HLA-DQB1*06:02），与猝睡症的发生有很大的相关性，再加上自身免疫性疾病通常与 HLA 基因相关，所以该研究团队想厘清自身免疫系统是否会影响猝睡症。因此，他们招募 19 名猝睡症患者（其中 14 名为 HLA-DQB1*06:02），以及 13 名非猝睡症且 HLA-DQB1 * 06：02 基因突变的受试者作为对照组，并且分析其血液样本。
然后，他们发现，所有猝睡症患者的 CD4+ 记忆 T 细胞（CD4+ T 细胞）对 hypocretin 的胜肽片段产生实质性反应，包含诱导细胞激素表现。然而，对照组中，只有 3 名受试者的 T 细胞会对 hypocretin 产生反应，而且与猝睡症相比，其患者反应微弱许多。他们接着发现辨识 hypocretin 的 CD4+ T 细胞在猝睡症患者中的比例，高过于对照组 10 倍以上。
接着，他们进一步进行猝睡症患者体外分析，使得 T 细胞辨识的特定 hypocretin胜肽与参与抗原辨识的 T 细胞受体特点能表现出来。出乎意料的是，大多数这些 T 细胞不辨识与 HLA-DQB1 * 06：02 编码的 HLA-DQ6 蛋白结合的hypocretin胜肽，反而是辨识 HLA-DR 的 HLA 蛋白。他们推测可能有几个原因，第一个可能性是由辨识 HLA-DQ6 抗原的 T 细胞来支配其对产生 hypocretin 的神经元的起始反应，但随着时间的推移，转变成能辨识 HLA-DR抗原呈现的 T 细胞，来支配该反应。另一种可能性是血流中的 T 细胞具有与脑中的那些不同的 HLA 结合亲和性。
虽然还有几个问题仍有待解答，例如，标靶 hypocretin 以外的神经元蛋白的 T 细胞是否在猝睡症中发挥作用？CD4+ 和 CD8+ T 细胞的贡献是什么，是否有其他免疫细胞或抗体参与？但该研究的确为猝睡症诊断和治疗开启了一个新个里程碑，未来科学家若能证实增强的 T 细胞对 hypocretin 的反应性与神经元损伤之间的联系，自身免疫系统可望成为该疾病的治疗新标靶。
参考资料：
1. http://www.chang-gung.com/featured-1.aspx?id=2016121723574852770&bid=
2. https://www.nature.com/articles/d41586-018-06666-w
3. Latorre, D. et al. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-018-0540-1 (2018).
©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因线上版权所有 未经授权不得转载。合作请联系：service@geneonlineasia.com
