RNA 編輯逆勢而上!從 6 間焦點企業解密研發&產業趨勢

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RNA 編輯研發熱潮興起,不少公司啟動相關研究計畫,新創也靠新穎技術吸引投資人目光,募得資金。目前,該領域研發趨勢落在人體 RNA 編輯機制 ADAR (adenosine deaminase act on double-stranded RNA)上,透過引導 RNA(guide RNA, gRNA)將 ADAR 移動到特定位點,進行精準且高效的編輯。

以下基因線上選出 6 間焦點公司,針對它們的適應症研發、標靶位點與募資情形進行介紹,讓你迅速掌握當今市場動態。

Shape Therapeutics

  • 總部:美國西雅圖
  • 技術:gRNA 平台
  • 編輯位點:A to G
  • 核心研究:中樞神經系統、眼科、腎臟

西雅圖生技公司 Shape Therapeutics 最大的亮點在於,除了開發其 gRNA 編輯平台 RNAfix 外,也針對傳遞載體與製造技術開發解決方案;顧及的範疇較其他公司全面。其中,RNAfix 能引導 ADAR 進行體內 A to G 編輯,抑制蛋白表現與引發外顯子跳躍(exon-skipping),來治療基因疾病。該公司開發的腺相關病毒載體(AAVs)AAVid 來傳遞 RNAfix 與其另一個平台 RNAskip 的藥物。

RNAfix 具有治療多種疾病的潛力,主要以中樞神經系統、眼科與腎臟疾病為主。標靶位點包含帕金森氏症的 SNCA 與 LRRK2 、雷特氏症(Rett Syndrome)的 MECP2 、斯特格氏黃斑失養症(Stargardt disease)的 ABCA4 、α1-Antitrypsin 缺乏症(α1-Antitrypsin Deficiency, AATD)的 SERPINA1 等。

2019 年 11 月,該公司在 A 輪融資募得 3,550 萬美元,由美國恩頤投資(New Enterprise Associates, NEA)領投,還有 CureDuchenne Ventures 投資。

Korro Bio

  • 總部:美國麻州
  • 技術:OPERA 平台
  • 編輯位點:A to G
  • 核心研究:中樞神經系統、眼科、腎臟

從 CRISPR 基因編輯跨界 RNA 編輯,Intellia Therapeutics 前執行長 Nessan Bermingham 在離開一手創立的公司後,2018 年攜手 Andrew Fraley 博士成立 RNA 編輯新創 Korro Bio。

Korro Bio 聚焦中樞神經系統、腎臟、眼科疾病治療,透過核心平台 OPERA(Oligonucleotide Promoted Editing of RNA)進行精準的 A to G 編輯。據 Korro Bio,OPERA 能改善安全性與傳遞機制問題,不只可用 ADAR 進行 RNA 鹼基的體內精準編輯、降低脫靶效應,還具有可滴定(titratable)、重複用藥的開發潛力。另外,該平台可應用於多種組織細胞。

2020 年 9 月,Korro Bio 成功於 A 輪融資募得 9,150 萬美元,投資人除了現有的生技創投 Atlas Venture、恩頤投資,還包含中國雙湖資本(Wu Capital)、小米創辦人雷軍成立的啟明創投 USA和 Alexandria Venture Investments 等。而所獲資金將推動旗下研究進入新藥臨床試驗(IND)階段。

延伸閱讀:RNA 編輯崛起,不再屈居 CRISPR 之下?專訪 Joshua Rosenthal 教授

Wave Life Sciences

  • 總部:美國麻州
  • 技術:ADAR 編輯
  • 編輯位點:A to G
  • 核心研究:亨汀頓氏舞蹈症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、額顳葉失智症

美國麻州生技公司 Wave Life Sciences 的核心研發項目為亨汀頓氏舞蹈症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)與額顳葉失智症(FTD)療法。它透過反義寡核苷酸(antisense oligonucleotide)等工具,來標靶亨汀頓氏舞蹈症患者的 SNP3 蛋白、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)與額顳葉失智症(FTD)患者的 C9orf72 蛋白,而產品線中不乏與日本大型藥廠 Takeda 的合作開發案。

Wave Life Sciences 於 2020 年年初開始布局 RNA 編輯,在年度報告中提到將打造一款全化學改質的反義寡核苷酸平台,不僅使用內生 ADAR 進行位點編輯,也無需透過腺相關病毒(AAV)傳遞,可直接用於組織。

而該公司隨後推出的第 1 個 ADAR 編輯研究項目又叫 α1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)計畫,主要標靶 SERPINA1 Z 等位基因,增加健康 α1-抗胰蛋白酶(AAT)蛋白的數量,降低在肝臟的凝集。

2020 年 9 月,Wave Life Sciences 前後於多起大會展示公司第 1 個使用 ADAR 編輯非人類靈長類視網膜的體外數據,同時也指出正針對人源化小鼠模型的中樞神經系統進行編輯,另外還有非人類靈長類的肝臟。

2021 年 6 月,Wave Life Sciences 的 RNA 編輯研究出現突破,公布對 AATD 的第 1 個活體內概念性驗證臨床前數據。

ProQR

  • 總部:荷蘭萊登
  • 技術:寡核苷酸編輯(EON)
  • 編輯位點:A to G
  • 核心研究:遺傳性眼科疾病、纖維化疾病、中樞神經系統疾病、無解重症

荷蘭生技公司 ProQR 創立於 2012 年,創辦人暨執行長 Daniel A. de Boer 早年曾因罕見基因疾病囊性纖維化(cystic fibrosis),失去了年紀輕輕的兒子。這促使他投入罕見疾病研究,期望能助他人避免悲劇。

ProQR 開發的寡核苷酸編輯(Editing Oligonucleotides, EON)平台 Axiomer 能與特定 mRNA 接合,吸引 ADAR 進行高精準的 A to G 編輯。2017 年,該公司在核酸醫藥年會(Oligonucleotide Therapeutics Society Meeting)上,宣布該平台取得活體內概念性驗證數據,成功對第一型黏多醣症模型進行活體編輯,成為 RNA 編輯市場的領導品牌之一。

2017 年,ProQR 證明了 Axiomer 可編輯活體肝臟與腦部中的 RNA 突變,並於 2018 年 1 月啟動與 Galapagos N.V. 的合作,開發新的 Axiomer EONs 來治療纖維化疾病。

而 ProQR 也在 2017 年 9 月分拆出一間私營公司 Amylon Therapeutics(Amylon),透過反義寡核苷酸改變前驅 mRNA 的剪接功能,來抵銷中樞神經系統(CNS)疾病的惡化程度。

EdiGene

  • 總部:中國北京
  • 技術:LEAPER
  • 編輯位點:A to G
  • 核心研究:神經疾病、肌肉疾病、癌症、第一型黏多醣症

2019 年《Nature》一篇研究指出新型 RNA 編輯工具 LEAPER(leveraging endogenous ADAR for programmable editing of RNA)能減少時下 RNA 編輯中常見的功效異常與免疫原性問題,且提升 80% 的編輯效率。

而這是由北京生技公司 EdiGene 發表的工具。LEAPER 可將短片段且已編輯的召募 ADAR RNA(ADAR-recruiting RNA, arRNAs),透過質體與病毒載體傳遞至體內,吸引 ADAR1 與 ADAR2 酶進行 A to G 編輯,且能應用於多種細胞組織。而 EdiGene 目前研究集中在神經疾病、肌肉疾病、第一型黏多醣症與癌症,但都還在研究階段。

2021 年 4 月,EdiGene 在 B+ 輪融資募得近 6,200 萬美元,投資人除了美國 IDG 資本、禮來亞洲基金(Lilly Asia Venture)、中國紅杉資本、三正健康投資(3H Health Investment)等知名品牌外,也加入博遠資本、夏爾巴投資(Sherpa Healthcare Partners)。而這是 EdiGene 第 2 次進入 B 輪融資,早先已於 2020 年 10 月募得 6,700 萬美元資金。

EditForce

  • 總部:日本福岡
  • 技術:PPR
  • 編輯位點:C to U
  • 核心研究:眼睛疾病、腫瘤、神經肌肉疾病、罕見疾病

日本 EditForce 與 RNA 編輯公司最大的不同在於它的編輯工具 pentatricopeptide repeat,簡稱 PPR。PPR 是許多植物蛋白質中的一個基因片段,該片段能控制粒線體與葉綠體的基因活性,使 PPR 除了能像 CRISPR 編輯 DNA 外,RNA 也能精準控制,進而診治年齡相關性黃斑部退化(AMD)與神經疾病。

PPR 的特性不少,包含可溶解 RNA 的二級結構進行重組,避免 RNA 分裂與降解,在特定 RNA 位點引發分裂,還可進行 C to U 編輯。而 EditForce 的核心研發項目有神經肌肉疾病、眼疾、腫瘤與罕見疾病,目前旗下已開發 9 款 PPR 藥物,其中神經肌肉疾病藥物 EF-210 與眼科藥物 EF-305 已進入動物試驗,透過 PPR 蛋白改變人類細胞與動物模型調控 RNA 剪接的功能。

2019 年 1 月,EditForce 也成功募資,在 B++ 輪融資中取得 784 萬美元,未來將推動更多 DNA/RNA 編輯藥物與臨床研究。

延伸閱讀:RNA 藥物時代來臨?臺灣產業鏈仍缺穩定製程關鍵技術!

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