T 細胞銜接有何魅力? MSD 攜手 Janux!Roche、Amgen 深耕多年

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T 細胞銜接抗體(T-cell engager,又稱雙特異性抗體)是一種新興的免疫療法,可與腫瘤細胞結合併且招募患者的 T 細胞以根除腫瘤細胞,但以前的技術受限於毒性、不良的藥代動力學特性和功效受到抑制。

MSD 攜手 Janux Therapeutics 開發新的 T 細胞銜接抗體

為了再推出一個像檢查點抑製劑 Keytruda 這樣的金牌暢銷藥物,默沙東(MSD,美國和加拿大稱為 Merck) 也不斷在癌症領域給與更多的投資,他們於 2020 年與許多癌症開發新藥合作,例如其針對 TriNKET 免疫療法候選藥物的蜻蜓療法協議,以及以 28 億美元併購 VelosBio 並且獲得其抗 ROR1 ADC。

MSD 看上 T 細胞銜接技術,他們與 Janux Therapeutics 合作開發和商業化創新性 T 細胞銜接免疫療法,盼治療癌症。據估計,交易金額超過 10 億美元,其中 5.005億美元為預付款。根據雙方協議,MSD 已獲得後續開發的產品和智慧財產權的全球獨家授權。

Janux 的腫瘤活化 T 細胞銜接系統(Tumor Activated T Cell Engager, TRACTr)透過將腫瘤特異性激活與交叉藥代動力學相結合來克服這些限制,進而生產出同類最佳的 T 細胞銜接,使得它可以針對特定目標快速設計候選藥物,在臨床前研究中,與接受標準 T 細胞治療的受試者相比,Janux TRACTr 候選藥物已證明有相當的抗腫瘤功效,包含大腸直腸癌、胃食道癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、三陰性乳癌和卵巢癌等。然而,仍缺乏與細胞激素、健康組織毒性或全身免疫活化有關的實驗數據。

MSD 期望能透過 TRACTr 來設計 2 種癌症標靶的 T 細胞銜接候選藥物,以及開發後續的新藥物。

延伸閱讀:ASH2020 亮點:雙特異性抗體抗血癌(上)

其他公司的 T 細胞銜接技術

其他公司也正在努力的開發新穎的 T 細胞銜接技術,如 Amgen 的雙特異性 T 細胞銜接抗體(Bispecific T cell Engager, BiTE)以及 Maverick Therapeutics 的COBRA 平台、Roche 的 CrossMAb 技術等。

Amgen 透過銜接 2 種抗體的標靶區域來創建這些雙特異性分子 BiTE。該分子的一個臂被設計為與細胞毒性 T 細胞表面上發現的蛋白質結合,另一臂被設計為與主要在腫瘤細胞上發現的特定蛋白質結合。當 2 個標靶銜接時,BiTE 在細胞毒性 T 細胞和腫瘤細胞之間形成一座橋樑,這使得 T 細胞能夠辨識腫瘤細胞且透過毒性分子的灌入來擊殺它。這些分子的腫瘤結合臂可被改變,以產生不同的 BiTE 抗體結構,進而標靶不同類型的癌症。

Maverick Therapeutic 的 COBRA 是活性雙特異性 T 細胞結合平台,利用腫瘤高度蛋白水解的微環境來活化 T細胞,使其能夠安全標靶具有高特異性和強活性的實體腫瘤,同時使正常組織的毒性降到最低。目前有 2 種使用 COBRA 平台設計出來的雙特異性 T 細胞候選藥物,如標靶 EGFR 的 MVC-101、標靶 B7H3 的 MVC-280 等。

與人工形式的雙特異性抗體相反,Roche 的 CrossMAbs 沒有化學銜接子或銜接子,並且具有與自然界相同的生物學特性。他們使用旋鈕入孔技術將 2 種不同的 Y形抗體分子的一半結合在一起且正確配對,透過在重鍊和輕鏈之間交換分子磚,Y型抗體的短臂中只能發生特定的相互作用。

另外,GlaxoSmithKline(GSK)、Pfizer、Xencor、MacroGenics、Genmab、Immunocre、Harpoon Therapeutics、TeneoBio、Affimed Therapeutics 等公司也投入 T 細胞銜接抗體的開發。

延伸閱讀:ASH2020 亮點:雙特異性抗體抗血癌(下)

參考資料:
1. https://www.januxrx.com/janux-therapeutics-announces-collaboration-with-merck-to-develop-novel-drug-candidates-for-immuno-oncology-using-t-cell-engager-tractr-technology/
2. https://www.amgenscience.com/items/bite-antibody-constructs/
3. https://www.roche.com/research_and_development/what_we_are_working_on/research_technologies/protein-related_technologies/crossmab_technology.htm
4. https://www.marketresearchreports.com/blog/2019/06/16/amgen-and-roche-lead-global-bispecific-antibodies-market

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