2019抗体药物研讨会聚焦CAR-T、ADC 和免疫肿瘤学

由台湾抗体协会主办的年度会议：“新世代免疫疗法：从发现到开发（New Generation Immunotherapy: from Discovery to Development!）”将抗体发展区分为：CAR-T、抗体药物复合体（Antibody-Drug Conjugates, ADCs）以及癌症免疫疗法（immuno-oncology）等三大主题，邀请国内外学研专家、产业先进与会，分享抗体药物最新发展。

CAR-T 专题

多形性神经胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme, GBM）为极其恶性的脑瘤，临床上的治疗选择有限，主要仍以手术切除为基本治疗手段。面对如此艰难的疾病，免疫疗法不免成为众所期待的焦点。美国麻省总医院 (Massachusetts General Hospital) 及哈佛医学院（Harvard Medical School）Bryan D. Choi 博士分享使用免疫疗法治疗 GBM 的手段，从他的研究当中，提供了可突破现有限制的策略，化不可行为可行。Choi 博士表示，从1989年起，CAR-T 异军突起成为现今最备受关注的中肿瘤治疗策略，与 CAR-T 相关的试验在 2016 年便超过 100 件，是前一年的 2.5 倍之多，往后更是逐年增长，包含 Juno、Novartis、Kite 等医药大厂纷纷投入。然而 CAR-T 疗法应用在脑瘤等固体肿瘤上仍有许多待突破之处。接着，他指出肿瘤具有异质性，多重抗原（multiple antigen）的概念让他尝试靶定不只一种目标抗原，企图将靶定效率提高至九成以上，且透过 CARs 分泌细胞激素（secreting cytokines）改变肿瘤微环境（tumor microenvironment），打破肿瘤的舒适圈并提升免疫治疗成效。

美国麻省总医院及哈佛医学院 Bryan D. Choi 博士

台大医院张裕享医师以 CAR-T 疗法的起源开始，讲解 CAR-T 的开发过程及治疗 B 细胞恶性肿瘤（B-cell malignancies）的最新进展。张医师表示，CAR-T 疗法的发展与生物标记物（biomarker）是密不可分的，改变 signaling domain 就能改变 CAR-T相当多的特性。此外他亦提到可用双重靶定（dual targeting）的方式来克服 CAR-T 疗法常见的免疫逃离（immune escape）现象。而选定 CD19 作为治疗 B 细胞恶性肿瘤的潜力靶点，在第一天与第十天检测体内 CAR-T的表现量及临床反应，可发现此 CAR-T 疗法展现相当好的成效，比起旧的疗法有更高的整体存活率（overall survival），未来将能用 in vivo 制作 CAR-T 细胞的方式取代 in vitro 的做法。

台大医院张裕享医师

中国医药大学细胞治疗中心的邱绍智博士以“免疫治疗中的多发性肿瘤靶向 CAR（Multiple Carcinoma Targetable CAR for immune cell therapy）”为题，分享其团队的研究成果。免疫疗法的成效因人而异，其中一个原因来自肿瘤细胞的免疫浸润性（immune infiltrates）。化学治疗药物会增加肿瘤细胞表现 HLA-G 的表现量，从研究成果中，亦可发现搭配低剂量的化疗药物，可以增加 ɑ-HLA-G CAR NK 细胞以及 ɑ-HLA-G CAR Ｔ细胞的细胞毒性。且搭配化疗与 CAR NK 细胞免疫疗法在小鼠实验中可显著延长存活期。此外不论是 ɑ-HLA-G CAR NK 细胞或 ɑ-HLA-G CAR Ｔ细胞，在三阴性乳癌 (triple-negative breast cancer)、胶质瘤 (glioma)、胰脏癌（pancreatic cancer）、卵巢癌（ovarian cancer）的治疗上皆表现出专一的肿瘤细胞毒杀能力。邱绍智博士的研究成功将低免疫浸润性的 cold tumor 转变成为高免疫浸润性的 hot tumor，提高肿瘤对于免疫疗法的反应，成功突破免疫治疗应用困境。

中国医药大学细胞治疗中心邱绍智博士

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抗体药物复合体 (ADC) 专题

ADC 于近十年在市场崛起，在各大药厂研发项目可见一斑，其利用抗体对癌细胞的专一性，使化学药物能更精准有效地杀死癌细胞，然而，目前已成熟上市之抗体药物屈指可数、多数仍处于开发试验阶段。ADC 结构可分为三个部分，分别是抗体、结合子（Linker）、药物毒性（cytotoxic agent），抗体能与细胞抗原结合，结合子则连接毒性分子。药物分子结构设计直接影响药物作用效率，该领域专家齐聚一堂，分享现阶段药物发展。

中央研究院基因体研究中心杨安绥博士认为，成功的 ADC 候选药物发展仰赖于五大因素，包括简易制备与丰富产量、药物与标靶抗原具高度专一性、细胞抗原表位 (epitope) 对药物的结合力、药物结合抗原表位的作用力、ADC-抗原复合体之接受器媒介胞吞毒杀效果等。杨博士研究团队利用电脑资讯科学完成抗体药物设计，产出大量抗体基因组合的可能，该人工合成 Antibody DNA Library 能提供高度专一性及高亲和性的抗体药物基因，针对不同癌别基因对症下药，例如，在乳癌 HER2+ 动物模型上，发现 Anti-HER2-ECD 抗体表现于高浓度的 igG ，反应其良好的作用效率。另外，anti-MSLN (mesothelin) 研究方面，已有 M9, CHS5,7,8, HHJ12 等具更佳生理化学特性的候选药物进入动物试验。

中央研究院基因体研究中心杨安绥博士

在崭新的糖抗原 Globo H 标靶抗体药物复合物 OBI-999 研究中，浩鼎生技研发长赖明添博士于本次会议发表其在不同癌别的专一性及效率。Glycosphingolipids (GSLs) 对于细胞讯息传递、细胞附着、血管增生扮演重要角色，Globo-H 多表现在癌细胞的细胞膜上，衍伸于先前 OBI-888、OBI-999 对 Globo-H 具高度专一性，其独特linker 能够稳定药物抗体连结比例（Drug-to Antibody Ratio, DAR），在胰脏癌、胃癌、乳癌、肺癌等癌别在动物模型中皆有显著效果。OBI-999 今年九月获美国 FDA 核可进入第 1/2 期人体临床试验。

浩鼎生技研发长赖明添博士

财团法人生物技术开发中心 (DCB) 庄士贤博士表示，ADC 有药物异质性的问题，无法有效均一地接合小分子药物至固定结合位置，使得其药物稳定度无法提升。然而，多糖接合技术（Glycan Conjugation）具有接合率良好及能够同时负载二种毒性、同源性 ADC 等优点，能解决上述问题。因此，具有多糖接合技术的三甘露糖抗体药物复合体（Tri-mannosyl ADC）与此糖基结合成为专一接合药物之位置，形成均质 ADC，品质更专一及稳定。该平操作容易，可于水相、室温中反应，使得产率高达 60%、有效负载转换率 (payload conversion rate) 更超过 90%。另外，该平台药物连接法具有多样性，DAR 可为同质性的 2 或 4，当 DAR 是 4 时连接药物可为单种(4A)或两种(2A+2B)，因此有控制药物毒性及减少抗药性的优点。药物连接反应在水相，室温，容易操作，转换率高。最后，庄博士更提到 Tri-mannosyl ADC 已应用于多种新颖或学名抗体的开发。

财团法人生物技术开发中心（DCB）庄士贤博士

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癌症免疫疗法（immuno-oncology）专题

根据成大医院数据显示，胰脏癌 1 年存活率约 43.25%，5 年存活率约为 14.19%。国立成功大学医学院沈延盛院长表示，目前胰脏癌第一线标准治疗以 gemcitabine 基础之疗法为主。第二线有 onivyde 合并 5-FU 等疗法。然而，仍临床用药和正在临床试验的药物疗效仍受限于肿瘤微环境，包含胰脏星状细胞（pancreatic stellate cells, PSC）、纤维母细胞（fibroblasts）或肌纤维母细胞、血管组织、间质干细胞（mesenchymal stem cell）及大量细胞外基质（ECM）等基质细胞。例如，PAI-1 活化 PSC或 IL-8 活化 ECM，使得胰脏癌细胞恶化。因此，如何阻断癌细胞和细胞基质之间讯息传递为未来药物开发的重点。

国立成功大学医学院沈延盛院长

台北荣民总医院肿瘤医学部蓝耿立医师提到，与化疗、免疫检查点抑制剂、基因体标靶治疗相比，免疫检查点抑制剂合并基因体标靶治疗显著提升病人的整体存活期。溶瘤病毒（oncolytic virus）促进肿瘤内 T 细胞的浸润和改善抗 PD-1 疗法。透过脂质奈米药物增强 T 细胞和巨噬细胞的抗肿瘤免疫反应。接着，他也提到放射治疗能影响肿瘤微环境，如提升自然杀手细胞的活性、增加 CD8+ T 细胞浸润、提升树突细胞的抗原呈现、细胞激素增加等。另外，DNA 核酸外切酶 Trex1 调控放射治疗诱导肿瘤免疫原性。DNA 疫苗各自合并 CTAL-4 抗体、PD-1 抗体、PD-L1 抗体，延迟肿瘤的生长，并且增强特异性抗肿瘤免疫细胞的浸润，抑制肾脏癌细胞的生长。

台北荣民总医院肿瘤医学部蓝耿立医师

林口长庚医院癌症疫苗暨免疫细胞治疗核心实验室洪舜郁主任提到，新生抗原（neoantigen）在正常组织中不表现，仅在肿瘤细胞中表现，主要是由体细胞非同义突变（nonsynonymous mutation）所产生，例如 KRAS G12V、G12D、G12A、TP53，具免疫原性高过于肿瘤相关抗原（TAA）。新生抗原与抗原呈现细胞的 MHC 分子结合，呈现在细胞膜，与免疫逃避有关。因此，透过肿瘤疫苗标靶癌症病人体内特异性表现的新生抗原，然后个人化活化免疫系统。另外，研究指出，相较于 CAR-T 和免疫肿瘤抗体，T 细胞标靶新生抗原疗法有更广泛的标靶、更高的肿瘤特异性、较低的免疫相关副作用（IRAE）。然而，台湾于去年通过《特定医疗技术检查检验医疗仪器施行或使用管理办法》（简称特管办法），开放自体免疫细胞治疗，将有助于T 细胞标靶新生抗原疗法的开发。

林口长庚医院癌症疫苗暨免疫细胞治疗核心实验室洪舜郁主任

新加坡免疫学网络（SIgN）及科技研究局（A*STAR） Cheng-I Wang 博士提到，IL-2 能诱导 CD8 T 细胞和自然杀手细胞的复制以及促进其抗肿瘤反应，然而 IL-2 疗法会严重伤害肺脏、肝脏和肾脏，也会促进调节性 T 细胞增生，压抑其他免疫细胞并限制其免疫反应。因此，透过 Wang 博士透过一种标靶 IL-2 的双特异性抗体 Megakine，标靶 IL-2 受体，来降低内皮细胞和调节性 T 细胞活化，诱导 CD8 T 细胞和自然杀手细胞，且副作用低。另外，与Megakine或免疫检查点抑制剂单一疗法相比，二者合并疗法显著提升乳癌、膀胱癌、卵巢癌、肾脏癌等癌症治疗的反应率。另外，CAR-T 合并免疫检查点抑制剂及 Megakine 也显著降低肿瘤大小。